[發明專利]制備吲哚布芬的方法

有效

• 申請號: 201710088477.3
• 申請日: 2017-02-17
• 公開（公告）號: CN106631974B
• 公開（公告）日: 2019-03-19
• 發明（設計）人: 曹東生;韓濤;周漢君;余睿
• 申請（專利權）人: 杭州中美華東制藥有限公司
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種制備吲哚布芬的方法，通過在氫化還原反應中使用碳載貴金屬為催化劑，并在鋅粉還原反應中采用合適的有機酸溶劑，通入氯化氫氣體等工藝的優化，使吲哚布芬的制備方法操作簡單，收率高，整個制備方法安全、環保有利于職工健康保護，適合于工業化使用，并且制得的吲哚布芬純度高。

技術領域

本發明屬于醫藥制備技術領域，具體涉及吲哚布芬的制備方法。

背景技術

吲哚布芬是抗血小板聚集藥物，它能選擇的作用于循環的血小板，阻斷血栓形成，抑制血小板因子釋放而發揮抗血小板聚集作用，這種抑制是可逆的，不改變血漿參數，無損血小板功能，并使變異常的血小板功能恢復正常。它可使外周血管病變患者及間歇性跛行患者的微循環參數和行走距離明顯改善，在冠狀動脈分流術及股動脈分流術后預防在阻塞方面，與阿司匹林加潘生丁作用相當；在血液透析時，它能顯著減少透析膜上的血小板沉積物，本品還可預防一過性缺血發作或輕度中風后的繼發血栓形成。與同類藥物相比，吲哚布芬抑制血小板因子，抗血小板聚集效果是水楊酸的2～5倍，較之有輕微持續時間更短的出血時間。與噻氯匹定比，口服臨床療效無顯著差異，但吲哚布芬表現出良好的耐受性。

文獻報導了不少吲哚布芬的合成方法，比如：

現有技術1：高學民等在《抗凝藥吲哚布芬的合成》(中國醫藥工業雜志，1989，20(11))公開了采用2-[4-(1，3-二氧代-2-異吲哚啉基]苯基丁酸在乙酸中加入鋅粉回流狀態下還原，收率為68.5％，這一收率是未經過精制工藝，產品質量不能符合藥用標準。

現有技術2：鄭庚修等在《吲哚布芬的制備工藝》(中國醫藥工業雜志，1991，22(7))中公開了用鐵粉氫化還原2-(4-硝基苯基)丁酸，收率為81％。這一氫化獲得的產物后序處理復雜，比如需要醋酸洗滌鐵泥，如果在產業中，還需要用丙酮提取濾渣中的產物，并需要趁熱抽濾，增加引入新溶劑的風險，并對設備和人員提出更高的技術要求；此文獻還公開了2-[4-(1，3-二氧代-2-異吲哚啉基]苯基丁酸在乙醚中加鋅粉通氯化氫氣體還原，使用乙醇-石油醚體系重結晶后，收率為84％。乙醚、石油醚等易燃危險不適合于工業應用。且這一收率是未經過精制工藝，產品質量不能符合藥用標準。這一還原反應后序需要活性炭提純精制，若再經精制，其收率將下降至60～65％。

以上兩份現有技術均為實驗室規模的工藝，為了獲得符合藥用標準的吲哚布芬，還需后處理，這兩份現有技術的后處理都較復雜，不適合于工業化。此外，若按此工藝放大至公斤級別，由于反應過程的不可控和反應物料的量級變化，收率和質量都會出現明顯的下降。

現有技術3：發明專利《一種亞酰胺還原制備方法》(申請號201010241987.8)公開了以二氧六環類溶劑替換乙醚作為反應溶劑，可以很好的將2-[4-(1，3-二氧代-2-異吲哚啉基]苯基丁酸還原成吲哚布芬。這一方法的收率僅為64％。同時二氧六環是二類溶劑，具有毒性大、溶殘處理難度大等技術難點，也非常不適合于工業化生產。

因此目前急需一種工藝簡單、收率高且適宜于工業化的吲哚布芬的制備方法。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術的不足，提供一種工藝簡單、產品純度高、最終收率高、適合于產業化的制備吲哚布芬的方法。

本發明公開了一種制備吲哚布芬的方法，包括以下步驟：

A、氫化還原反應：

B、環化反應：

C、鋅粉還原反應：

D、精制純化。

其中所述的精制純化可以采用常規工藝進行。