[發明專利]青藤堿在制備用于治療人腦膠質瘤的藥物中的應用

在審

• 申請號: 201710085338.5
• 申請日: 2017-02-17
• 公開（公告）號: CN106860456A
• 公開（公告）日: 2017-06-20
• 發明（設計）人: 王丹巧;李連達;焦玥;姜宇懋;王志國;李濤
• 申請（專利權）人: 中國中醫科學院醫學實驗中心
• 主分類號: A61K31/485
• 分類號: A61K31/485;A61P35/00
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司11127
• 代理人: 韓蕾,姚亮

技術領域

本發明是關于一種青藤堿在醫藥領域的新用途，更具體地說，是關于一種鹽酸青藤堿在制備用于治療人腦膠質瘤的藥物中的用途。

背景技術

顱內腫瘤中以膠質瘤最常見，膠質瘤約占所有顱內腫瘤的45％～50％，此類腫瘤以惡性者多見，而且由于腫瘤的侵潤性生長，利用傳統的手術治療難以徹底切除，是目前嚴重威脅人類健康的一大疾病。近年來惡性腫瘤的治療有了明顯的進步，抗腫瘤藥物研究經過40余年的努力已發展到一個新的階段，其研究領域已遠遠超過傳統的以核酸及其組成成分為靶點的細胞毒類藥物。為尋找有新的作用機理及獨特化學結構的細胞毒類藥物，人們一直在做著努力，最近人們認為治療惡性腫瘤的藥物應該是通過刺激腫瘤細胞凋亡來使其死亡，而細胞毒性自噬途徑同樣引起了人們的關注。

青藤堿是植物藥青風藤中所提純的生物堿，具有抗炎、鎮痛及免疫調控的作用，其片劑和針劑已經成為國家正式批準使用的藥物。現已經用于風濕性關節炎的治療，并取得了滿意效果。近年來，隨著對青藤堿研究的深入，發現了一些新的藥理作用及作用機制，尤其是抗腫瘤方面的作用越來越受到國內外學者的重視。

關于青藤堿在抗膠質瘤方面的作用目前僅見對鼠源性膠質瘤C6細胞株抑制作用的報道，例如CN101002773A以鼠源性膠質瘤C6細胞株為靶細胞，發現經堿溶并重結晶后得到的鹽酸青藤堿單晶對于鼠源性膠質瘤C6細胞株具有抑制作用，抑制率隨劑量的增加而提高。然而，C6細胞是經硝基甲脲誘發Wistar種系大鼠獲得的腦膠質瘤細胞，與人腦膠質瘤存在種屬差異。關于藥物的抗腫瘤機制比較復雜，通常與腫瘤細胞的種類有關，甚至在不同的腫瘤細胞中的作用機制也有很大的不同，對不同腫瘤細胞的影響作用不同。例如，Curicumin能夠抑制C6膠質瘤細胞增殖，但卻不能明顯抑制缺乏野生型PTEN基因的U87MG膠質瘤細胞的分裂增殖。

目前，并未見關于青藤堿在抗人腦膠質瘤方面的報道。

發明內容

本發明的一個目的在于提供一種青藤堿在醫藥領域的新應用，特別是鹽酸青藤堿在制備用于治療人腦膠質瘤的藥物中的應用。

本發明中所述的青藤堿包括其鹽的形式，例如鹽酸青藤堿。

本案發明人在研究中意外地發現，市售普通的青藤堿(無需經堿溶并重結晶處理)對人源性膠質瘤U87MG和SF767細胞株具有抑制作用，并隨劑量和時間的遞增而提高。并且，本發明的青藤堿能夠誘導自噬體的增加，能夠增加自噬囊泡的數量，促進人膠質瘤細胞LC3B-Ⅱ的表達增加，能夠誘導人膠質瘤細胞自噬性死亡，能夠抑制U87MG細胞異種移植瘤生長。

從而，本發明提供了青藤堿的新應用。

具體而言，本發明提供了青藤堿在制備用于治療人腦膠質瘤的藥物中的應用。

本發明還提供了所述的青藤堿在制備對人源性膠質瘤U87MG和SF767細胞株具有抑制作用的抑制劑中的應用。根據本發明的具體實施方案，所述抑制作用隨青藤堿劑量和作用時間的增加而提高。

本發明還提供了所述的青藤堿在制備誘導自噬體的增加的制劑中的應用。

本發明還提供了所述的青藤堿在制備增加自噬囊泡的數量的制劑中的應用。

本發明還提供了所述的青藤堿在制備促進人膠質瘤細胞LC3B-Ⅱ的表達的制劑中的應用。

本發明還提供了所述的青藤堿在制備誘導人膠質瘤細胞自噬性死亡的制劑中的應用。

本發明還提供了所述的青藤堿在制備抑制U87MG細胞異種移植瘤生長的制劑中的應用。

綜上所述，本發明所述的青藤堿是一種很有潛力的新型、有效的抗膠質瘤新藥，可用于制備治療人腦部腫瘤藥物，為人腦部腫瘤的內科治療開辟一條新途徑，也拓寬了青藤堿的醫藥應用。

附圖說明

圖1A顯示本發明的鹽酸青藤堿對人源性膠質瘤U87MG細胞株的抑制作用。

圖1B顯示本發明的鹽酸青藤堿對人源性膠質瘤SF767細胞株的抑制作用。

圖2顯示本發明的鹽酸青藤堿誘導自噬體的實驗中的透射電鏡觀察結果。

圖3顯示本發明的鹽酸青藤堿對自噬囊泡影響實驗中的MDC染色觀察結果。

圖4顯示本發明的鹽酸青藤堿影響人膠質瘤細胞LC3B-Ⅱ表達水平的實驗結果。

圖5A顯示本發明的鹽酸青藤堿誘導人源性膠質瘤U87MG細胞株的自噬性死亡實驗結果。

圖5B顯示本發明的鹽酸青藤堿誘導人源性膠質瘤SF767細胞株的自噬性死亡實驗結果。

圖6A～圖6D顯示本發明的鹽酸青藤堿對U87MG細胞異種移植瘤裸鼠體重及腫瘤組織重量及體積的影響。