[發明專利]靶向下調STAT3基因表達在提高肺腺癌化療敏感性方面的應用

有效

• 申請號: 201710084972.7
• 申請日: 2017-02-17
• 公開（公告）號: CN106822898B
• 公開（公告）日: 2018-09-25
• 發明（設計）人: 郭守河
• 申請（專利權）人: 王曉華;陳誠;朱向幟;葉勁軍;張治;周國仁;朱軍;史美祺
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/192;A61K31/713;A61K33/24;A61P35/00
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本發明公開了靶向下調STAT3基因表達在提高肺腺癌化療敏感性方面的應用，所述化療藥物為順鉑。本發明提供的技術方案通過下調肺腺癌中基因STAT3的表達可以顯著提高肺腺癌對順鉑的化療敏感性；本發明技術方案提供的上述基因的表達抑制劑可以有效提高順鉑的化療敏感性，從而可以降低順鉑的給藥劑量，降低順鉑對機體帶來的不良反應。本發明與現有技術相比，具有突出的實質性特點和顯著的進步，臨床應用價值高。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及肺癌化療敏感性相關基因的發現，具體涉及靶向下調STAT3基因表達在提高肺腺癌化療敏感性方面的應用。

背景技術

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤，死亡率居惡性腫瘤之首。我國肺癌發病率呈現逐年上升趨勢，年平均增長近2％。肺癌根據病理學特點的不同分為多種組織類型，肺癌組織類型不同，其治療措施也不同。根據2004版WHO分類，常見肺癌組織病理學分型分為非小細胞癌(NSCLC)和小細胞癌(SCLC)。非小細胞癌又分為鱗狀細胞癌(SCC)、腺癌(AC)和大細胞癌(LCC)。不同肺癌臨床治療方案不同，預后效果也不同。因此，為了提高治療效果，肺癌的治療策略已經從傳統的以分期為基礎的治療模式轉變為以組織學類型和基因突變為指導的個體化、精準的多學科治療模式。個體化治療提高了肺癌的治療和預后效果。

腺癌(AC)作為最常見的肺癌組織學類型，在全球及我國發病率均呈上升趨勢。流行病學研究結果顯示，非小細胞肺癌的發病有明顯的性別差異，尤其是腺癌。腺癌占原發肺癌的50％，是非吸煙患者的主要組織學類型。鱗狀細胞癌(SCC)又稱肺鱗癌，占原發肺癌的30％，是非吸煙患者的另一種主要組織學類型。小細胞肺癌是肺癌常見的類型之一，約占肺癌總數的14％，與吸煙明顯相關。作為一種高侵襲性腫瘤，SCLC疾病進展快，易早期發生轉移，由于易復發和產生耐藥，中位總生存期僅8個月-11個月，5年生存率不足5％。

臨床上，不同組織學類型肺癌的給藥和治療方案也不同。但是，順鉑為基礎的化療方案仍為肺腺癌、肺鱗癌及小細胞肺癌的一線治療方案，順鉑為基礎的化療方案比非順鉑為基礎的化療方案具有更好的生存期。

但是，順鉑抵抗出現以及順鉑的毒副反應嚴重降低了患者的生存質量，一定程度上限制著順鉑的臨床應用。針對此種情況，眾多醫藥工作者試圖逆轉不同肺癌細胞對順鉑抵抗的出現，以及通過提高肺癌對順鉑的化療敏感性降低順鉑的臨床劑量從而降低對患者的毒副作用。

STAT3(信號傳導蛋白和轉錄激活物)可通過介導炎癥介質的細胞外信號調控腫瘤細胞、免疫細胞等的生物學行為，是慢性炎癥促進腫瘤發生及腫瘤相關性炎癥形成過程中不可或缺的關鍵性分子。一般情況下，細胞因子、生長因子等可結合至細胞表面的相應受體，從而啟動細胞內酪氨酸激酶磷酸化級聯反應。在JAK2、MAPK或mTOR等激酶的作用下，胞漿中的STAT3可因自身Y705及S727位點磷酸化而發生二聚化、活化，此外STAT3亦可通過可逆性乙酰化而活化。活化的STAT3可轉位至細胞核內并結合于基因組DNA，發揮轉錄調控作用。STAT3的這一信號轉導及轉錄激活作用維持和調控著正常機體的一系列生物學行為，包括胚胎發育、程序性細胞死亡、器官發生、先天性免疫、適應性免疫、細胞生長等，而STAT3的異常活化可導致多種疾病的發生。臨床研究發現，肝癌、結腸癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、前列腺癌等腫瘤中的STAT3活性均發生高頻率的異常活化，且其活化程度與腫瘤患者的預后呈顯著反相關，與腫瘤關系密切。

TRPM7是TRPM(瞬時受體電位)亞族的一員是具有離子通道和激酶活性雙功能的膜蛋白它對陽離子有通透性，使細胞去極化，可使自身和底物磷酸化。TRPM7可以介導感覺信號的傳遞，調節細胞鈣鎂平衡和影響發育，其表達及活性異常與多種疾病特別是腫瘤的發生具有相關性。TRPM7通道激酶在細胞的增殖、存活、分化、生長和遷移等一系列細胞活動中起重要作用。TRPM7在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、鼻咽癌等患者中異常高表達，并且與腫瘤的轉移、臨床分期等相關，是腫瘤預后的獨立預測因子。