[發明專利]紅細胞膜包封聚酯類載三氧化二砷納米粒及其制備方法

有效

• 申請號: 201710084446.0
• 申請日: 2017-02-16
• 公開（公告）號: CN106943378B
• 公開（公告）日: 2020-09-15
• 發明（設計）人: 邱明豐;劉哿吚;蘇靖;袁偉恩;張然
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K9/52;A61K47/46;A61K47/34;A61K33/36;A61P35/00
• 代理公司: 上海漢聲知識產權代理有限公司 31236
• 代理人: 郭國中

本發明公開了一種紅細胞膜包封聚酯類載三氧化二砷(ATO)納米粒及其制備方法，所述納米粒以紅細胞膜為外殼，聚酯類材料為核心；所述聚酯類材料負載有三氧化二砷。該制備的納米粒粒徑在200nm左右，形狀圓整，分布均勻，且具有清晰的殼?核結構；且穩定性良好，不會引起紅細胞溶血和凝集，可用于靜脈注射。該遞藥系統與游離藥物相比具有顯著的緩釋作用，可以解決三氧化二砷靜脈注射后，血藥濃度快速升高的問題，因3～400nm大小物質一般不會從腎臟或排異系統排出，有利于在血液系統的循環，達到被動靶向的效果，有利于減小毒性藥物的血藥濃度，從而減輕毒性，為毒性抗腫瘤藥物制劑的開發提供了新的策略。

技術領域

本發明涉及制藥技術領域，具體涉及一種紅細胞膜包封聚酯類載三氧化二砷納米粒及其制備方法。

背景技術

三氧化二砷(Arsenic trioxide,ATO)是一種已被FDA批準的治療急性早幼粒細胞白血病(APL)的礦物藥，它可通過誘導細胞分化和凋亡、降解PML-RARα、清除LIC、抑制腫瘤細胞增殖和抑制血管生成等多條途徑發揮抗腫瘤作用。其用于治療APL已有20余年，臨床研究表明完全緩解率可達90％，與常用藥之間無交叉耐藥性，因此，As₂O₃已成為復發難治APL的首選藥物。已上市的針對APL的As₂O₃劑型有“亞砷酸氯化鈉注射液”、“三氧化二砷注射劑”、“注射用三氧化二砷凍干粉針劑”。但現存的劑型具有以下不足：三氧化二砷直接靜脈注射毒性較大，主要表現為消化道不適、肝腎功能損害、心臟毒性、漿膜腔積液、末梢神經炎、皮膚色素沉著和皮疹等。毒副作用的產生主要是因為靜脈注射治療時血漿砷含量會快速升高，作用到各個器官上產生不良反應。近年來，出現了一些針對三氧化二砷的納米劑型研究，如Letizia Da Sacco(Letizia Da Sacco,Andrea Masotti.Mar.Drugs.8,2010)使用甲殼素和殼聚糖作為納米載體包封三氧化二砷，Zi-Yu Wang(Zi-Yu Wang,Jian Song,Dong-Sheng Zhang.World J Gastroenterol.15,24,2009.)使用Fe₂O₃磁性納米粒載三氧化二砷實現靶向給藥，Xuecheng Xiao(Xuecheng Xiao,Yangyang Liu,Manman Guo,Nanotechnology in Biomaterials,31,1,2016)使用納米介孔硅封裝三氧化二砷，以pH觸發藥物緩釋，Haimei Chen(Haimei Chen,Robert C,MacDonald.J.AM.CHEM.SOC,128,2006.)將三氧化二砷包載于脂質體中的研究。

上述研究都在一定程度上降低了三氧化二砷的瞬時血藥濃度，從而毒性得到一定的降低，但同時也存在著制備過程復雜，使用的載體材料生物相容性不佳等不足。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種紅細胞膜包封聚酯類載三氧化二砷納米粒及其制備方法。將生物相容性良好的紅細胞膜和聚酯類可降解載體材料相結合，提供具有緩釋作用的紅細胞膜-聚乳酸-羥基乙酸共聚物(RBCM-PLGA-NP)、聚乳酸-羥基乙酸-聚乙二醇共聚物(RBCM-PLGA-PEG-NP)、聚己內酯-聚乙二醇共聚物(RBCM-PCL-PEG-NP)、聚乳酸-聚乙二醇共聚物(RBCM-PLA-PEG-NP)納米遞藥系統，對這些納米粒進行粒徑、PDI和包封率、載藥量表征。并對紅細胞膜-聚乳酸羥基乙酸共聚物(RBCM-PLGA-NP)進行TEM、Confocal、體外釋放、體外紅細胞毒性研究。通過紅細胞膜的包裹作用，可提高小分子水溶性藥物在高聚物納米粒中的包封率，且制得的紅細胞膜-聚乳酸羥基乙酸共聚物(RBCM-PLGA-NP)在體外釋放實驗中與游離藥物相比釋放時間顯著延長，無靜脈注射毒性。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的：

本發明提供了一種紅細胞膜包封聚酯類載三氧化二砷納米粒，所述納米粒以紅細胞膜為外殼，聚酯類材料為核心；所述聚酯類材料負載有三氧化二砷。