[發明專利]治療系統性紅斑狼瘡的藥物組合物

有效

• 申請號: 201710082549.3
• 申請日: 2017-02-16
• 公開（公告）號: CN106619608B
• 公開（公告）日: 2020-02-07
• 發明（設計）人: 李醫明;楊以阜;賈琦;張皓月;陳亮;施晨晨;楊揚
• 申請（專利權）人: 上海中醫藥大學
• 主分類號: A61K31/353
• 分類號: A61K31/353;C07D493/18;A61P37/02
• 代理公司: 52114 貴陽睿騰知識產權代理有限公司
• 代理人: 谷慶紅

本發明公開了Cinnamtannin B?1和Cinnamtannin D?1的一種藥物用途，所述的藥物用途是指以Cinnamtannin B?1和/或Cinnamtannin D?1化合物作為活性成分之一或唯一的活性成分用于制備治療紅斑狼瘡疾病的藥物制劑。實驗表明：本發明所述的A型三聚原花青素類化合物的半數細胞致死濃度50μg/mL，能有效抑制NZB/W小鼠的狼瘡樣病變，可望作為活性成分之一或唯一的活性成分用于制備治療紅斑狼瘡的藥物制劑，其藥用價值備受期待。

技術領域

本發明涉及一種治療系統性紅斑狼瘡的藥物組合物，具體涉及一種含有化合物CinnamtanninB-1和/或CinnamtanninD-1的治療系統性紅斑狼瘡的藥物組合物。

背景技術

系統性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)是一種累及多系統多臟器的自身免疫性疾病，男女發病的比率為1：7～10不等，我國患病率約為70/10萬人，并呈逐年增加趨勢。已知SLE的發病與性激素密切相關，但具體與哪一項性激素或其含量有關，至今仍存在較大爭議。SLE病因不明，目前尚缺乏特效的治療藥物。在沒有激素治療之前，紅斑狼瘡患者的5年死亡率幾乎是100％，在應用激素及免疫抑制劑等治療后，目前5年死亡率降到了27％。但是，終生服用激素和免疫抑制劑不僅成為患者沉重的經濟負擔，而且造成機體的免疫功能低下，誘發感染、糖尿病、消化道出血、骨質疏松等疾病。因而加緊對系統性紅斑狼瘡研究具有重要意義。

現在臨床上用于治療系統性紅斑狼瘡的藥物主要有以下幾類。

1.糖皮質激素類：是現在治療系統性紅斑狼瘡的首選藥物，用于急性暴發性狼瘡、臟器受損、急性溶血性貧血、血小板減少性紫癜等。通常采用潑尼松，每日3mg/kg，根據病情調整劑量。4～6周病情好轉后緩慢逐漸減量，防止病情反復。但是長期服用此類藥物，會誘發感染、水鹽代謝異常、神經精神紊亂、骨質疏松等疾病。

2.非甾體類抗炎藥：均為口服用藥，主要用于發熱、關節、肌肉酸痛，而無明顯血液病變的輕癥患者，常用的有阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬等。

3.免疫抑制劑：應用于易復發但因嚴重不良反應而不能使用激素者。常用的有環磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、長春新堿等。此類藥毒性和副作用較大，使用中應定期查血象、肝功能。

4.抗瘧藥：主要治療盤狀狼瘡，通常用磷酸氯喹，每日250～500mg，其衍生物排泄緩慢，可在體內蓄積，引起視網膜退行性病變，故應定期查眼底。

芳香烴受體AhR是一種胞質受體，屬于基本螺旋-環-螺旋轉錄因子家族。其配體多為外源性配體主要包括合成的和天然的多環芳烴類物質，如二惡英和黃酮類、多酚類與吲哚類化合物等，內源性配體發現較少。

雖然現在系統性紅斑狼瘡的發病機理尚不明確，但是CTD4+T細胞亞群中的Th17細胞在系統性紅斑狼瘡的發病過程中起重要作用，而Treg細胞起抑制過度的免疫應答的作用。因此，靶向調節Th17細胞和Treg細胞兩者的平衡在疾病的治療中有重要的意義。芳香烴受體(AhR)普遍存在于脊椎動物細胞質中，是一種配體激活型轉錄因子，屬于堿性螺旋-環-螺旋超家族中的PAS蛋白亞型。AhR存在于各種免疫細胞中，如Th17細胞、γδT細胞、調節性T細胞和抗原提呈細胞等。Veldhoen等利用基因芯片分析檢測到AhR在Th17細胞內表達，并且AhR僅在分化的Th17細胞內起作用。AhR的高親和力內源性配體，色氨酸衍生的光產物FICZ(6-formylindolo[3,2-b]carbazole)可以促使Th0細胞向Th17方向分化。另外，外界環境毒素TCTDD作為AhR的外源性配體卻可以使CTD4+T細胞向Treg分化。且在EAE小鼠模型中，給予TCTDD可以緩解疾病的嚴重程度。綜上所述，芳香烴受體可以通過配體依賴的方式調節Th17與Treg細胞分化，從而為自身免疫性疾病的治療提供了新的靶點。