[發明專利]一種阿普斯特速釋微丸制劑、制備方法

在審

• 申請號: 201710079771.8
• 申請日: 2017-02-15
• 公開（公告）號: CN106727395A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發明（設計）人: 王雪峰
• 申請（專利權）人: 佛山市騰瑞醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K9/52;A61K31/4035;A61K47/26;A61K47/38;A61K47/32;A61P19/02;A61P29/00;A61P17/06;A61P1/04;A61P1/00;A61P37/02;A61K9/48
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技術領域

本發明涉及藥物制劑技術及應用領域,具體涉及一種阿普斯特速釋微丸制劑、制備方法及其應用。

背景技術

阿普斯特（apremilast）是Celgene研發的PDE4抑制劑，目前臨床開發類風濕性關節炎、銀屑病關節炎、白塞氏病、潰瘍性結腸炎等多個適應癥。2014年3月21日FDA批準第一個適應癥--成人活動性銀屑病關節炎（psoriatic arthritis, PsA）。商品名：OTEZLA?（ FDA作為上市后要求，生產商將通過一項妊娠注冊研究評估該藥物對妊娠女性的暴露效應。）三項臨床試驗評價了阿普斯特治療PsA的安全性和有效性，阿普斯特組與安慰劑組的ACR20應答率分別為32-41%、18-19%。阿普斯特是一個全新作用機制的口服抗風濕藥物，與目前臨床常用的anti-TNF單抗有區別，EvaluatePharma預測2018年銷售額為12.19億美元。阿普斯特的銷售額預計最高將達到20億美元。主要拓展適應癥為類風濕關節炎和特異性皮炎。2014年7月14日Celgene公司宣布強制性脊髓炎3期臨床失敗，下一步研究人員計劃將治療周期由現在的16周延長至52周以觀察藥物療效。

與同類相比阿普斯特具有以下優勢：它可抑制多種促炎癥介質（PDE-4、TNF-α、IL-2、干擾素r、白三烯、NO 合成酶）的生成而發揮抗炎作用；磷酸二脂酶4（PDE4）選擇性抑制劑，除批準用于銀屑病性關節炎外，2014年9月FDA批準用于光療或全身療法的中重度治療斑塊狀銀屑病患者。是首個也是唯一獲準用于治療斑塊狀銀屑病的PDE4抑制劑；臨床試驗顯示，OTEZLA可減少中重度斑塊狀銀屑病患者的紅斑、增厚和脫屑。臨床試驗證明阿普斯特耐受性好，不良反應較小，臨床試驗中Otezla治療組與安慰劑比較，患者顯示PsA體征和癥狀的改善，包括觸痛、關節腫脹和身體功能；其他適應癥正在做臨床，如風濕性關節炎、強制性脊髓炎、白塞氏病、潰瘍性結腸炎等。市場潛力較大。

微丸是一種直徑在0.5～2.5mm范圍內的球形或類球形制劑，具有釋藥穩定、可靠、均勻，流動性好等優點，可裝入膠囊或壓成片劑或其它包裝供臨床使用。微丸劑是一種多單元劑量分散形劑型，通常一個劑量由幾十至幾百個小丸組成，與其它單劑型相比，微丸劑服用后可廣泛分布在胃腸道內，藥物在胃腸道表面分布面積增大，避免了藥物局部濃度過大，既增大了藥物生物利用度又減少了對胃腸道的刺激。微丸的制備方法較多，其中流化床制丸法和擠出—滾圓制丸法是目前應用最為廣泛的兩種微丸制備方法。擠出-滾圓法多用于制備載藥丸芯或者空白丸芯。流化床制丸法在密閉系統內完成全部工序，原輔料不受損失，具有上藥率高，藥物含量均勻等特點，尤其適合于低含量藥物的上藥。

本發明要解決的技術問題是阿普斯特藥物開發中存在的藥物半衰期短，臨床應用注射劑順應性差(不能口服給藥)等問題。通過提供一種既能拓展阿普斯特臨床應用治療窗，又可口服給藥，臨床順應性好的制劑來解決上述技術問題。

發明內容

本發明的目的一在于提供一種可口服給藥的阿普斯特速釋微丸制劑。本發明的目的二在于提供一種阿普斯特速釋微丸制劑的制備方法。

為實現上述目的，本發明的解決方案是：提供一種阿普斯特速釋微丸制劑，所述的速釋微丸制劑給藥方式為口服給藥，以空白丸芯為載體，含助溶劑及粘合劑的阿普斯特水溶液為上藥溶液，所述的阿普斯特用量，按照重量比，阿普斯特用量為所述丸芯的0.0025％～0.3％；阿普斯特的口服劑量不高于50微克。

進一步地，所述的空白丸芯為蔗糖丸芯或微晶纖維素丸芯。

進一步地，所述助溶劑選自枸櫞酸、醋酸、鹽酸、抗壞血酸中的一種或多種。

更進一步地，按照重量比，助溶劑用量為阿普斯特的20％～300％。

進一步地，所述的粘合劑選自羥丙甲纖維素(HPMC)、聚維酮(PVP)、糖漿、淀粉漿、羧甲纖維素鈉、明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素中的一種或多種。

更進一步地，按照重量比，粘合劑用量為空白丸芯的0.18％～1.68％。

進一步地，所述任意一種阿普斯特速釋微丸制劑還包括防護層膜材；所述的防護層膜材選自丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素中的一種或多種。

更進一步地，所述的阿普斯特速釋微丸制劑，按照重量比，防護層膜材的用量為空白丸芯的1.0％～5.0％。

進一步地，所述的速釋微丸可裝填于膠囊或添加適宜輔料后壓成片劑后口服給藥。