[發明專利]一種6?氯甲基尿嘧啶的合成方法

在審

• 申請號: 201710079349.2
• 申請日: 2017-02-14
• 公開（公告）號: CN106831607A
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發明（設計）人: 江鴻;呂傳濤;馬崇雷;林紅杰;郝連峰;劉勇勇;路靜靜
• 申請（專利權）人: 山東創新藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D239/54
• 分類號: C07D239/54
• 代理公司: 濟南鼎信專利商標代理事務所(普通合伙)37245
• 代理人: 彭成

1.一種6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：以乳清酸為起始原料，在二氯亞砜條件下與甲醇成酯生成乳清酸甲酯，乳清酸甲酯在路易斯酸催化下經硼氫化鈉還原得到6-羥甲基尿嘧啶，6-羥甲基尿嘧啶與二氯亞砜發生氯代反應得到6-氯甲基尿嘧啶。

2.根據權利要求1所述的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：包括以下步驟：

(1)酯化反應：將乳清酸加入無水甲醇中，保持溫度在-20～30℃滴加二氯亞砜，加畢升溫至回流攪拌反應6小時，反應完畢減壓蒸干溶劑，加入有機溶劑，室溫攪拌，抽濾，干燥得乳清酸甲酯；

(2)還原反應：將乳清酸甲酯溶于無水甲醇中，加入路易斯酸，保持溫度在0～5℃加入硼氫化鈉，加畢室溫攪拌12～16小時，反應完畢后用冰乙酸中和至pH為6～7，減壓蒸干溶劑，加入有機溶劑，室溫攪拌，抽濾，干燥，得6-羥甲基尿嘧啶；

(3)氯代反應：將6-羥甲基尿嘧啶加入到有機溶劑中，加入二氯亞砜和催化量N,N-二甲基甲酰胺，回流攪拌反應2小時，降至室溫，抽濾、干燥，得6-氯甲基尿嘧啶；

所述步驟(1)中，有機溶劑選自甲基叔丁基醚、異丙醚、乙醚、四氫呋喃、二氧六環或丙酮；

所述步驟(2)中，路易斯酸選自無水氯化鈣、氯化鋅、無水三氯化鋁或三氟化硼；

所述步驟(2)中，有機溶劑選自叔丁醇、異丙醇或乙醇；

所述步驟(3)中，有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷或四氫呋喃。

3.根據權利要求2所述的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步驟(1)中，滴加二氯亞砜時的溫度為0～5℃。

4.根據權利要求2所述的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步驟(1)中，乳清酸與二氯亞砜的摩爾比為1:1～2。

5.根據權利要求2所述的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步驟(2)中，乳清酸甲酯與路易斯酸的摩爾比為1:1～5。

6.根據權利要求2所述的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步驟(2)中，乳清酸甲酯與硼氫化鈉的摩爾比為1:1～5。

7.根據權利要求2所述的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步驟(3)中，6-羥甲基尿嘧啶與二氯亞砜的摩爾比為1:1～5。

8.根據權利要求2～7中任一項所述的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步驟(1)具體為：在500mL三口瓶中，加入乳清酸15.6g，然后加入300mL無水甲醇，攪拌下降溫至0℃，保持溫度0～5℃滴加氯化亞砜10.9mL，滴畢升溫至回流攪拌反應6小時。稍冷，減壓蒸干溶劑，加入50mL無水甲醇脫帶。加入150mL甲基叔丁基醚，室溫攪拌1小時，抽濾，甲基叔丁基醚洗，干燥，得乳清酸甲酯。

9.根據權利要求2～8中任一項所述的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步驟(2)具體為：在500mL三口瓶中，加入乳清酸甲酯15.8g，然后加入300mL無水甲醇，室溫攪拌溶清，加入無水氯化鈣20.6g，攪拌下降溫至0℃，保持溫度0～5℃分批加入60％硼氫化鈉17.6g，加畢升至室溫攪拌12～16小時；抽濾，30mL無水甲醇泡洗濾餅，濾液用冰乙酸中和至pH＝7，然后減壓蒸干溶劑，加入100mL叔丁醇，室溫攪拌1小時，抽濾，叔丁醇洗，干燥，得6-羥甲基尿嘧啶。

10.根據權利要求2～9中任一項所述的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步驟(2)具體為：在250mL三口瓶中，加入6-羥甲基尿嘧啶11.5g，然后依次加入115mL二氯甲烷、氯化亞砜17.6mL和催化量N,N-二甲基甲酰胺，加畢升溫至回流攪拌反應2小時。冷卻至室溫，抽濾，二氯甲烷洗，干燥，得6-氯甲基尿嘧啶。