[發明專利]N6-（2-羥乙基）腺苷在制備預防或治療心肌缺血再灌注損傷的藥物中的應用

在審

• 申請號: 201710078091.4
• 申請日: 2017-02-14
• 公開（公告）號: CN108324725A
• 公開（公告）日: 2018-07-27
• 發明（設計）人: 柴一秋;章思思
• 申請（專利權）人: 柴一秋
• 主分類號: A61K31/7076
• 分類號: A61K31/7076;A61P9/10;A61P9/00
• 代理公司: 杭州天昊專利代理事務所(特殊普通合伙) 33283
• 代理人: 向慶寧

本發明公開了蟬花蟲草、蛹蟲草、粉被蟲草等蟲草活性物質N6?(2?羥乙基)腺苷(HEA)在制備預防或治療心肌缺血再灌注損傷的藥物中的應用。本發明從細胞模型以及動物模型開展了HEA對抗心肌缺血再灌注損傷的保護作用。HEA能有效的提高經缺氧再復氧處理后的心肌細胞活力，HEA具有誘導心肌細胞自噬，修復自噬流的作用。HEA能夠通過激活A₁受體，有效地提高大鼠心肌缺血再灌注后的心功能水平,減少心肌梗死面積,減少細胞凋亡、改善心肌組織形態，修復心肌自噬流，還能降低心肌缺血再灌注引起的炎性反應。本發明從多方面證實了HEA具有抗心肌缺血再灌注損傷的作用，因此能夠用于預防和治療心肌再灌注損傷,對預防心肌缺血具有重要的意義。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域,具體涉及HEA在制備預防或治療心肌缺血再灌注損傷藥物中的應用。

背景技術

N6-(2-羥乙基)腺苷[N(6)-(2-hydroxyethyl)-adenosine,HEA]，據報道存在于蟬花蟲草及蛹蟲草等多種蟲草中，是第一個生物來源的鈣離子拮抗劑，具有很強的抗紫外輻射、抗血小板凝結和鎮痛抗炎等效用，經柴一秋等證明HEA具有抗驚厥、保腎和鎮痛的功效。但是目前對HEA在心肌缺血再灌注方面的研究未見報道。如對其相關藥理效應及其作用機制進行深入研究,有望為缺血再灌注損傷的防治提供一種有效、安全、多功能的新型藥物。

目前我國心血管疾病患者人數已超過2.7億,已成為我國城市和農村人口的第一大死因,心血管疾病治療費用每年以18.5％的速率遞增,其中,心肌梗死和卒中費用負擔已超過非傳染性疾病總負擔的50％。

近年來許多研究表明誘導心肌自噬修復自噬流有益于保護心肌抵抗缺血再灌注損傷。自噬參與多種生理和病理過程已引起國內外學者的廣泛關注，成為當前研究的熱點，但目前研究還未能完全闡明心肌缺血再灌注損傷過程的自噬調節和心肌細胞損傷的機制。由于自噬檢測方法的改進，人們認識到決定自噬活性的是自噬流。自噬流是指自噬從自噬小體形成、自噬底物的運輸及其在溶酶體中降解的動態過程。自噬小體增加一方面可能是由于自噬前期自噬小體的形成增加，也可能是自噬后期自噬降解受阻。自噬形成時，胞漿型LC3(即LC3-I)會酶解掉一小段多肽，轉變為自噬體膜型(即LC3-II)，因此，細胞中LC3-II表達量的多少可估計自噬小體的多少。p62能夠結合自噬底物與自噬體，并一同被降解。P62的減少預示著自噬流的增強。溶酶體抑制劑巴弗洛霉素A1(Bafilomycin A1，Baf)能夠阻斷自噬小體被溶酶體降解。檢測添加Baf后的LC3-II和p62蛋白含量，可以真實反映是自噬小體形成增加還是降解受阻以及自噬中P62被降解的量。最新的研究都指向心肌缺血再灌注會使自噬的降解階段受到損傷，進而導致自噬體降解不暢，而修復自噬的降解階段能在心肌缺血再灌注中為細胞提供營養，減少壓力，降低細胞死亡率，從而達到保護心肌細胞的作用。

炎癥因子的產生和分泌、細胞的凋亡在心肌再灌注損傷中也起著重要作用,這些炎癥反應不僅直接損傷心肌組織,還會造成免疫性血管損傷，但是通過清除自由氧(超氧化物歧化酶、還原性谷胱甘肽等)、改善缺血組織代謝(如護心通、萬爽力等藥物)、添加免疫抑制劑等防治心肌再灌注損傷在臨床中應用的效果并不佳。因此,急需一種有效而副作用小的治療方法或藥劑來實現預防和治療心肌缺血再灌注損傷。

發明內容

本發明的目的在于提供HEA在制備預防或治療心肌缺血再灌注損傷的藥物中的應用。

本發明通過以下方法研究HEA在心肌缺血再灌注損傷過程中的保護作用尋找HEA在缺血性心臟病領域治療的研究依據:

1)通過構建體外心肌細胞缺氧復氧模型(Hypoxia/Reperfusion，H/R)又稱心肌細胞模擬缺血再灌注模型(similar Ischemia/Reperfusion，sI/R),證實對心肌細胞自噬水平的影響,說明HEA能有效的提高sI/R處理后的心肌細胞活力,并且它的這種保護作用與修復細胞自噬流有關。