[發明專利]一種利用微反應器一鍋法連續流制備坎格列嗪的方法

有效

• 申請號: 201710078088.2
• 申請日: 2017-02-14
• 公開（公告）號: CN106866645B
• 公開（公告）日: 2019-07-23
• 發明（設計）人: 常寶磊;李德才;陳中南;周先國;董廷華;張兆珍;吳柯;李保勇
• 申請（專利權）人: 齊魯天和惠世制藥有限公司
• 主分類號: C07D409/10
• 分類號: C07D409/10
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

1.一種利用微反應器一鍋法連續流制備坎格列嗪的方法，包括以2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基噻吩M1和三甲基硅基保護的葡萄糖酸內酯M3為起始原材料，經過縮合反應，醚化反應，脫除三甲基硅保護反應，最后還原脫除甲氧基得到坎格列嗪，其特征是，它采用微反應器一鍋法連續流制備坎格列嗪，所述微反應器分為A、B、C、D共4個單元，

具體方法包括以下步驟：

1)將原料M1用甲苯溶解至料液溶清，待用，首先分別將主原料M1的甲苯溶液和正丁基鋰溶液泵送入微反應器的A單元中在-25～-10℃下進行反應完全；

2)反應后的反應液流入微反應器的B單元，將M3的甲苯溶液泵送入B單元，在-15～-5℃的反應溫度下充分反應完全，得到含中間體A的反應液；

3)步驟2)的反應液流入微反應器的C單元，將甲烷磺酸的甲醇溶液泵送入C單元，在-10～10℃下進行反應至完全，得到含有中間體B的反應液；

4)步驟3)的反應液直接流入到微反應器的D單元，分別將三氟化硼乙腈和三乙基硅烷泵送入D單元中，在-20～0℃下進行反應至完全；反應完畢后流出微反應器，加入正庚烷析晶、抽濾得到坎格列嗪粗品。

2.如權利要求1所述的一種利用微反應器一鍋法連續流制備坎格列嗪的方法，其特征是，所述坎格列嗪粗品加入有機溶劑溶解后滴加至純化水中，攪拌析晶8～20h，抽濾、烘干得到坎格列嗪成品。

3.如權利要求2所述的一種利用微反應器一鍋法連續流制備坎格列嗪的方法，其特征是，所述有機溶劑為乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、丙酮、DMF、無水乙醇、甲苯、乙醚、甲基乙基酮中的一種、兩種或多種的混合溶劑。

4.如權利要求1-3中任意一項所述的一種利用微反應器一鍋法連續流制備坎格列嗪的方法，其特征是，所述步驟1)中M1的甲苯溶液濃度為60～100g/L；正丁基鋰溶液的濃度為1.4～2.2mol/L。

5.如權利要求1-3中任意一項所述的一種利用微反應器一鍋法連續流制備坎格列嗪的方法，其特征是，所述步驟1)中M1的甲苯溶液的流速為80～140ml/min；所述正丁基鋰溶液的流速為15～35ml/min；A單元中的停留時間為5～25秒。

6.如權利要求1-3中任意一項所述的一種利用微反應器一鍋法連續流制備坎格列嗪的方法，其特征是，所述步驟2)中M3的甲苯溶液的濃度為250～400g/L；M3的甲苯溶液的流速為50～80ml/min；所述B單元中的停留時間為15～60秒。

7.如權利要求1-3中任意一項所述的一種利用微反應器一鍋法連續流制備坎格列嗪的方法，其特征是，所述步驟3)中甲醇與甲烷磺酸的體積比為3.0～6.0：1，該混合溶液的流速為10～40ml/min；所述C單元中的停留時間為5～20秒。

8.如權利要求1-3中任意一項所述的一種利用微反應器一鍋法連續流制備坎格列嗪的方法，其特征是，所述步驟4)中三氟化硼乙腈的流速為10～40ml/min；三乙基硅烷的流速為15～40ml/min；所述D單元中的停留時間為3～25秒。