[發明專利]一種伊伐布雷定雜質的制備方法

在審

• 申請號: 201710075765.5
• 申請日: 2017-02-13
• 公開（公告）號: CN108424389A
• 公開（公告）日: 2018-08-21
• 發明（設計）人: 陳玉龍;鐘宏班;朱建榮;張蓓蓓;郭四根
• 申請（專利權）人: 浙江京新藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種伊伐布雷定雜質的制備方法，其特征在于，其包括下述步驟：將式5化合物經多步反應得到式8化合物，再對式8化合物的羥基保護基脫保護，即得雜質A或雜質B；

其中R₁、R₂不同地選自甲基和羥基保護基，所述羥基保護基為取代或未取代的芐基，所述取代為甲基、乙基、氟、氯、溴或碘取代，取代基個數為0～3的整數；

從式5化合物制備式8化合物的方法為下述路線一或路線二：

路線一：5)式5化合物經鹵代反應，得到式6化合物；6)式6化合物和式5’化合物對接，得到式8化合物

路線二：5)式5’化合物經鹵代反應，得到式6’化合物；6)式6’化合物與式5化合物對接反應得到式8化合物

其中X₁、X₂不同選自氟、氯、溴或碘。

2.根據權利要求1所述的的制備方法，其特征在于，式5化合物由下述路線1或路線2制得：

路線1：1)式1a或1b化合物經羥基保護反應，得到式2化合物；2)式2化合物在強堿環境下，水解得到式3化合物；3)式3化合物與2,2-二甲氧基乙胺縮合得到式4化合物；4)式4化合物在酸性條件下關環得到式5化合物；

路線2：1)式1a或1b化合物與2,2-二甲氧基乙胺縮合得到式2a或2b化合物；2)式2a或2b化合物在酸性條件下關環得到式3a或3b化合物；3)式3a或3b化合物經羥基保護反應，得到式5化合物；

3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟1)所述羥基保護反應的堿優選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰的一種或多種；反應所用的溶劑優選自丙酮、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯和二甲苯的一種或多種。

4.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述的強堿優選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、叔丁醇鉀和叔丁醇鈉的一種或多種；反應所用的溶劑優選自乙醇、甲醇、四氫呋喃、乙腈、丙酮、二氧六環和水的一種或多種。

5.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟3)縮合反應的縮合劑選自二環己基碳二亞胺、1-羥基苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸鹽、O-苯并三氮唑-N,N,N,N-四甲基脲四氟硼酸和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷的一種或多種。

6.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟4)的關環反應中的酸優選自鹽酸、硫酸、醋酸、甲磺酸、磷酸。

7.如權利要求1所述的制備方法，步驟5)的鹵代反應在堿存在下進行，反應的堿優選自叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉、乙醇鈉和氫氧化鈉的一種或多種；若X₁和X₂不為碘時，優選對式6或式6’進行碘置換得到式7或式7’化合物，所述碘置換反應的試劑選自碘化鈉和碘化鉀。

8.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟6)形成式8化合物的對接反應，在堿存在下進行，所述的堿選自三乙胺、三正丙胺、碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸鋰的一種或多種；所述反應的溶劑選自丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺和二甲基亞砜的一種或多種。

9.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，式8化合物的羥基保護基脫保護反應中的溶劑選自甲醇、乙醇、甲酸、乙酸、四氫呋喃的一種或多種。