[發(fā)明專利]去纖維蛋白多核苷酸用于預(yù)防和/或治療移植物抗宿主病(GVHD)

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710075297.1
• 申請日: 2010-11-12
• 公開（公告）號: CN107007617A
• 公開（公告）日: 2017-08-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: M·亞科貝利
• 申請（專利權(quán)）人: 真蒂奧姆責(zé)任有限公司
• 主分類號: A61K31/711
• 分類號: A61K31/711;A61P37/06
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所11247
• 代理人: 柴云峰,黃革生

本申請是申請日為2010年11月12日、發(fā)明名稱為“去纖維蛋白多核苷酸用于預(yù)防和/或治療移植物抗宿主病(GVHD)”的中國專利申請201080069987.2的分案申請。

本發(fā)明涉及去纖維蛋白多核苷酸在人中，優(yōu)選在造血干細(xì)胞移植(HSCT)，更優(yōu)選在同種異體造血干細(xì)胞移植中在預(yù)防和/或治療移植物抗宿主病(GVHD)中的用途。本發(fā)明的移植物抗宿主病(GVHD)可以是急性aGVHD和/或慢性cGVHD，優(yōu)選急性aGVHD。

技術(shù)水平

移植物抗宿主病(GVHD)是同種異體造血干細(xì)胞移植(HSCT)后最常見的并發(fā)癥。盡管有強力的免疫抑制預(yù)防，甚至當(dāng)供體是完全匹配的(HLA相同的)兄弟姐妹時，也可以發(fā)生GVHD。這是受體的抗原呈遞細(xì)胞和供體的成熟細(xì)胞之間相互作用的結(jié)果。

傳統(tǒng)上認(rèn)為GvHD是上皮細(xì)胞疾病。急性GvHD主要涉及的三種器官是皮膚、胃腸道和肝。它們?nèi)抗灿袨樗拗鞯摹碍h(huán)境”呈現(xiàn)屏障的共同特征。慢性GvHD相似地攻擊屏障組織。在眼、口、腸或生殖器粘膜區(qū)室的慢性干燥綜合癥，以及閉塞性細(xì)支氣管炎中涉及粘膜的上皮屏障。此外，經(jīng)常認(rèn)為GvHD是單一疾病，其分為兩個時期：HSCT后早期發(fā)生的GvHD的急性期和其中在移植過程稍后出現(xiàn)GvHD的慢性期。

最后，在傳統(tǒng)觀點上，GvHD是細(xì)胞因子引發(fā)的。移植和感染前使用的調(diào)節(jié)預(yù)處理方案誘導(dǎo)的損傷引起多種細(xì)胞因子的釋放，所述細(xì)胞因子負(fù)責(zé)炎癥過程，增強GvHD反應(yīng)。

去纖維蛋白多核苷酸是一種單鏈寡核苷酸的多分散混合物，對有活性的內(nèi)皮細(xì)胞有保護效應(yīng)。臨床前研究顯示，去纖維蛋白多核苷酸保護這些細(xì)胞免于化學(xué)治療誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡和激活，并且下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞觸發(fā)樣類肝素酶的基因表達、蛋白質(zhì)水平和活性。去纖維蛋白多核苷酸降低前凝血劑活性并增強受刺激的內(nèi)皮細(xì)胞的溶解纖維蛋白的性質(zhì)，而不加劇全身出血。對在HSCT之后患有嚴(yán)重肝靜脈梗阻癥(VOD)的患者中的去纖維蛋白多核苷酸的臨床研究已經(jīng)報道了在36％至50％的患者中完全消退，并且在35％至42％的患者中幸存100天以上。去纖維蛋白多核苷酸的預(yù)防作用還未預(yù)期地進行研究，但看起來是有希望的。我們評估了去纖維蛋白多核苷酸在高風(fēng)險兒科HSCT群體中針對標(biāo)準(zhǔn)實踐(沒有VOD預(yù)防)預(yù)防VOD的功效和安全性。

定義：

術(shù)語去纖維蛋白多核苷酸表明多脫氧核糖核苷酸，其通過從動物和/或植物組織中提取獲得，但也可以通過合成產(chǎn)生；多脫氧核糖核苷酸通常以堿金屬鹽的形式，一般是鈉鹽的形式使用，并且一般具有13到30kDa的分子量(CAS登記號:83712-60-1)。優(yōu)選地，去纖維蛋白多核苷酸根據(jù)US4985552和US5223609獲得和/或呈現(xiàn)在相同的US4985552和US5223609中描述的物理/化學(xué)特征，此處引入所述US4985552和US5223609作為參考。更具體地，去纖維蛋白多核苷酸是具有隨機序列通式的多脫氧核糖核苷酸的混合物：

P1-5,(dAP)_12-24,(dGp)_10-20,(dPp)_13-26,(dCp)_10-20

其中

P＝磷基團，

dAp＝脫氧腺苷單體，

dGp＝脫氧鳥苷單體，

dTp＝脫氧胸苷單體，

dCp＝脫氧胞苷(deoxycytidynic)單體。

和/或顯示以下化學(xué)/物理特征：

電泳＝均一的陽極遷移率，和/或消光系數(shù)，260±1nm nm處的E_1cm^1％＝220±10，和/或E₂₃₀/E₂₆₀＝0.45±0.04，和/或摩爾消光系數(shù)(指磷的)ε(P)＝7.750±500，和/或旋光力[α]_D^20°＝53°±6；和/或可逆的增色性，在天然DNA中以％表示和/或h＝15±5。

術(shù)語人將任何受試者鑒定為成人受試者和兒科群體，其中術(shù)語兒科群體意指從出生到十八(18)歲的群體部分。

術(shù)語aGVHD表明急性移植物抗宿主病；

術(shù)語cGVHD表明慢性移植物抗宿主病；并且

術(shù)語同種異體(指造血干細(xì)胞移植(HSCT))表明從健康受試者到(患者)受體的移植。

發(fā)明描述