[發明專利]3,4-亞甲二氧基苯基取代四氫-β-咔啉哌嗪二酮類衍生物及其用途

有效

• 申請號: 201710074263.0
• 申請日: 2017-02-10
• 公開（公告）號: CN108409738B
• 公開（公告）日: 2020-10-16
• 發明（設計）人: 李劍;章海燕;毛斐;王歡;倪煒;王曼炯;鄭新羽;凌大正;龔琦
• 申請（專利權）人: 華東理工大學;中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14;A61K31/4985;A61P25/28
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;陸鳳

本發明涉及一種3,4?亞甲二氧基苯基取代四氫?β?咔啉哌嗪二酮類衍生物及其用途。具體地，本發明公開了式I所示的化合物或其立體異構體，或其藥學上可接受的鹽，各基團的定義詳見說明書。本發明的化合物具有乙酰膽堿酯酶和磷酸二酯酶5的雙重抑制活性，具有良好的血腦屏障透過率。因此，本發明化合物可用于制備治療和/或預防阿爾茨海默病藥物。

技術領域

本發明屬于藥物化學和藥物治療學領域，具體地，涉及一種3,4-亞甲二氧基苯基取代四氫-β-咔啉哌嗪二酮類衍生物及其用途。

背景技術

阿爾茨海默病(AD)是一種以老年斑、神經纖維纏結形成、海馬神經元丟失為主要病理特征的、多病因影響的、復雜的中樞神經系統疾病。其臨床主要表現為患者記憶力減退、認知功能障礙等，嚴重時甚至完全喪失獨立生活能力(Goedert,M.Science,2006,314,777-781)。世界上每7秒就有一名AD患者產生，但由于其發病機制復雜，目前醫藥界尚未找出行之有效的預防及治療方法。

據《老年癡呆癥的全球影響：2013—2050》報告指出，全球老年癡呆癥患者人數將在未來顯著增長，到2030年，患者人數將由2013年的4400萬上升到7600萬，而到2050年這一數值將達到1.35億。而且該疾病發病周期長，難以治愈，治療費用昂貴，不僅將給患者自身帶來極大的痛苦，也給社會和家庭帶來沉重的經濟負擔。近年來，抗AD新藥的研究有了一定的進展，但是總體發展速度與市場需求仍有較大的差距。因此，尋找治療AD的良藥已刻不容緩。

AD病因復雜，發生發展過程中涉及各種復雜的調控網絡和調控因子的變化，單一靶點的藥物很難從根本上解決問題。雙/多靶點療法針對疾病發病機制中涉及的雙/多個靶點來設計小分子化合物，對于AD這種多病因疾病，通過雙/多個靶點的同時作用對該疾病治療可能會達到更為理想的效果。

在AD眾多發病機制中，膽堿能損傷假說得到大多數學者普遍認同，目前臨床上用于治療AD的藥物也多為膽堿酯酶抑制劑。目前FDA批準的抗AD藥物有五個，分別是多奈哌齊(Donepezil)、利斯的明(Rivastigmine)、加蘭他敏(Galantamine)、他克林(Tacrine)、美金剛(Memantine)，其中前四個都是乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)抑制劑，美金剛是N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDAR)拮抗劑，他克林上市不久后由于肝毒性等副作用而被撤回。此外，石杉堿甲(Huperzine A)也是一種高效可逆的競爭性AChE抑制劑，是國內較為成功的治療AD的藥物。但這些藥物作用靶點單一，只能控制或改善認知功能癥狀，并不能從根本上終止疾病進程。因此，對AD治療藥物的研究十分必要，研究開發新穎的AD治療藥物有著重要的醫學和社會學意義。鑒于針對AD新靶點新機制的藥物研發相繼失敗，AChE仍是如今最為有效的治療靶點。因此，研究開發以乙酰膽堿酯酶抑制活性為主，兼具其他靶點的抗AD活性的化合物成為有治療意義和價值的研究新熱點。