[發明專利]一種拉西地平化合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201710072743.3
• 申請日: 2017-02-10
• 公開（公告）號: CN106892862A
• 公開（公告）日: 2017-06-27
• 發明（設計）人: 秦洪波;林長松;趙業輝;魏巖;龐樹和;董志娟
• 申請（專利權）人: 哈藥集團三精明水藥業有限公司
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及化學藥品制備領域，具體涉及一種拉西地平化合物及其制備方法。

背景技術

拉西地平是為特異、強效持久的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，主要選擇性的阻滯血管平滑肌的鈣通道，擴張周圍動脈，減低周圍血管阻力，減低心臟后負荷，降低血壓，是一種理想的抗高血壓藥物，具有劑量小、起效快、降壓作用強、不良反應發生率低等明顯優點。目前，拉西地平采用化學方法合成，合成方法存在收率低、生產周期長，生產成本高，產品不夠穩定，有效期短等不足，并且性狀為無定形粉末，溶出性能不好，影響療效。

發明內容

本發明為克服上述不足，對拉西地平合成工藝進行了探索和優化，在關鍵步驟采用二氧化鈦為催化劑，在微波輻射下進行合成，在超聲條件下進行結晶，獲得了一種新的拉西地平二水合物晶體，反應條件溫和，產品收率提高，反應時間縮短，成本降低，產品穩定性增加，產品有效期延長，溶出性能得到改善，提高了療效，取得了滿意效果。

發明實施方案如下：

將52.4份的三苯基膦和45.0份的氯乙酸叔丁酯，置微波反應釜中，加入甲苯200份，二氧化鈦1份，選擇微波頻率2250MHz，升溫至105～110℃，反應1小時，冷卻，過濾，濾餅用適量異丙醚洗滌，干燥得到白色固體，加水100份，攪拌10分鐘，滴加氫氧化鈉溶液，過濾，干燥，得到白色固體，加入二氯甲烷，制成三苯亞膦基乙酸叔丁酯二氯甲烷液；將鄰苯二甲醛5.0份加入二氯甲烷50份，在冰鹽浴中，滴加三苯亞膦基乙酸叔丁酯二氯甲烷液，反應40分鐘，蒸出二氯甲烷，濾餅用適量異丙醚洗滌，蒸出異丙醚得黃色油狀物，加入氨基巴豆酸乙酯12份，硫酸銨1份，溶于適量無水乙醇中，在冰鹽浴中，反應1.5小時，將反應物加入碳酸氫鈉水溶液中，得黃褐色固體，過濾，干燥，置超聲反應釜中，加入乙酸乙酯200份，加熱溶解，趁熱過濾，選擇超聲頻率15kHz，冷卻，有結晶體析出，抽濾，干燥，得拉西地平二水合物晶體。

本發明方案和現有技術相比，實質上的特點和顯著的進步是：

1 選用二氧化鈦、硫酸銨為催化劑，提高了反應收率，降低了生產成本。

2 選用微波輻射進行化學合成反應，縮短了反應時間，降低了生產成本。

3 選用超聲析晶，得到新的拉西地平二水合物晶體，增加了產品穩定性，延長了產品有效期，增強了溶出性能，提高了療效。

本發明方案中所涉及的術語如無特殊說明，均以中國藥典、國家食品藥品監督管理局標準等藥品相關規范解釋為準。

上述發明方案中所述的“份”指重量份。

上述發明方案中設備的功率選擇根據所生產樣品量的大小確定，按生產廠家設備說明書規定即可實現本發明。

上述發明方案中如未指明溫度、壓力，皆指常溫、常壓，冷卻未指明冷卻溫度，指冷至室溫。

上述發明方案中溶液如未指明濃度，皆指飽和溶液。

上述實施方案所提到的原料如下：

三苯基膦:CAS號: 603-35-0；企業標準；

氯乙酸叔丁酯:CAS號: 107-59-5；企業標準；

甲苯:CAS號: 108-88-3；中國藥典2015年版四部標準；

二氧化鈦：CAS號: 1317-80-2；中國藥典2015年版四部標準；

氫氧化鈉：CAS號:1310-73-2；中國藥典2015年版四部標準；

二氯甲烷：CAS號: 75-09-2；中國藥典2015年版四部標準；

鄰苯二甲醛：CAS號: 643-79-8；企業標準；

氨基巴豆酸乙酯：CAS號: 7318-00-5；企業標準；

硫酸銨：CAS號: 7783-20-2；中國藥典2015年版四部標準；

乙醇：CAS號: 64-17-5；中國藥典2015年版四部標準；

碳酸氫鈉：CAS號: 144-55-8；中國藥典2015年版四部標準；

以上拉西地平所用到的原料無特殊要求，均可從醫藥公司購買得到，只要滿足質量標準均可用來實施本發明。

上述實施方案所提到的關鍵設備如下：

超聲化學反應儀：頻率5kHz～100kHz，功率50～5000W；

微波化學反應儀：頻率2000MHz～3000 MHz，功率1000～5000W；

以上拉西地平所用到的設備無特殊要求，市場均有銷售，只要滿足參數范圍均可用來實施本發明。

四 具體實施方式

本發明的具體實施例