[發明專利]一類腈基噻吩芳基氧化膦P2Y12受體拮抗劑及其用途

在審

• 申請號: 201710070047.9
• 申請日: 2017-02-09
• 公開（公告）號: CN106831870A
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發明（設計）人: 郭會軍
• 申請（專利權）人: 廣東賽博科技有限公司
• 主分類號: C07F9/6558
• 分類號: C07F9/6558;A61P7/02
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技術領域

本發明涉及心血管疾病治療的藥物領域。具體地講，本發明涉及對心血管疾病尤其是血栓栓塞性疾病具有治療作用的一類含腈基噻吩芳基氧化膦結構的P2Y12受體拮抗劑、其制備方法及用途。

背景技術

與發生血栓形成有關的醫學并發癥代表一種主要的致死原因。一些與發展血栓形成有關的病理學實例包括急性心肌梗塞、不穩定型心絞痛和慢性穩定型心絞痛、短暫性缺血發作、腦血管意外、周圍性血管疾病、先兆子癇和子癇、深部靜脈血栓形成、栓塞(腦栓塞、肺栓塞、冠狀動脈栓塞、腎栓塞等等)、彌散性血管內凝血或血栓性血小板減少性紫癜。在侵入性外科手術期間和之后仍有發生血栓形成和再狹窄并發癥的危險，所述侵入性外科手術如血管成形術、頸動脈內膜切除術、主動脈冠狀動脈旁路移植術或支架或血管內假體的安置。

動脈血栓形成可在血管壁損傷或動脈粥樣化斑塊破裂后發生。血小板在這些血栓形成中發揮著必要的作用。血小板可通過以下物質激活：血流中循環細胞或沿血管壁呈現的損害性內皮細胞所釋放的介體，或者在血管損傷期間所暴露的內皮下基質(如膠原)的血栓形成分子。此外，血小板還可在具有高剪切應力的血流條件下如在狹窄血管中所觀察到的那樣激活。激活后，所述循環血小板粘附并積聚在血管損傷處，形成血栓。在該過程中，血管中所產生的血栓對血流是體積足夠大的，從而使其被部分或完全堵塞。

在靜脈中，血栓還可在阻塞或血流慢處形成。由于這些靜脈血栓的性質，其可產生在血管系統中移動的栓子。這些栓子因而可堵塞更遠距離的血管中的血流，所述血管如肺動脈或冠狀動脈。

許多研究已經證明5'-二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活和聚集的主要介體，在血栓形成的啟動和進展中發揮著決定性作用(Maffrand et al.,Thromb.Haemostas.,1988,59,225-230)。ADP通過損害的紅細胞和動脈粥樣硬化壁的內皮細胞釋放到循環中，更具體而言，由以密集顆粒在非常高濃度儲存ADP之處的激活血小板所分泌。ADP-誘導的血小板聚集由其與在人血小板的細胞膜表達的兩種特異性嘌呤能受體P2Y1和P2Y12的結合所觸發。所述P2Y1受體，與經Gαq的PLCβ刺激聯合，負責內部鈣儲存的動員、血小板形狀的改變和在ADP上的瞬間聚集。所述P2Y12，與經Gαi2的腺苷酸環化酶的抑制和PI-3激酶的激活聯合，負責響應的放大和聚集的穩定化。P2Y1-/-轉基因小鼠(Gachet et al.,J.Clin.Invest.,1999,104,1731-1737)和P2Y12-/-小鼠(Conley et al.,Nature,2001,409,202-207)的使用證明了所述兩種受體在體內血栓發展中的重要性。在人類中，已經描述P2Y12基因缺陷與出血表型和ADP-誘導的血小板聚集的顯著衰退有關。在人類臨床實踐中使用氯吡格雷已經證明，由拮抗劑阻斷P2Y12受體代表著治療心血管疾病的關鍵治療策略。氯吡格雷為噻吩并吡啶家族的前藥，其活性代謝物共價結合至P2Y12受體，導致體內血小板活性的不可逆抑制(Savi et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2001,283,379-383)，該藥物在若干臨床試驗中顯示其效能，即降低有危險的患者發生心血管意外的危險。

本發明公開了一種含腈基噻吩芳基氧化膦結構的P2Y12受體拮抗劑，這些化合物可用于制備治療心血管疾病尤其是血栓栓塞性疾病的藥物。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種具有式I的良好活性的P2Y12受體拮抗劑。

本發明的另一個目的是提供制備具有式I的化合物的方法。

本發明的再一個目的是提供含有式I的化合物作為有效成分，及其在治療心血管疾病尤其是血栓栓塞性疾病方面的應用。

現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。

本發明具有式I的化合物具有下述結構式：

其中，R選自C₁-C₆的烷基。

優選，式I結構的化合物：

本發明所述式I化合物可以通過以下路線合成：

化合物II和化合物III先反應生成烯胺中間體，后者經過還原得到化合物IV；化合物IV先在低溫下用n-BuLi處理，得到的芳基鋰中間體再與二苯基氯化膦反應，得到化合物V；化合物V用氧化劑處理得到化合物I；其中R的定義如權利要求1-2所示。