[發明專利]一種格列美脲ε晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201710068844.3
• 申請日: 2017-02-08
• 公開（公告）號: CN106866487A
• 公開（公告）日: 2017-06-20
• 發明（設計）人: 田芳;安妮·齊默爾曼
• 申請（專利權）人: 深圳市新陽唯康科技有限公司
• 主分類號: C07D207/38
• 分類號: C07D207/38
• 代理公司: 廣東廣和律師事務所44298
• 代理人: 王少強

[技術領域]

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種格列美脲ε晶型及其制備方法。

[背景技術]

糖尿病是一種由于體內胰島素絕對或相對不足而導致的葡萄糖、蛋白質、脂質代謝紊亂的綜合癥。以血糖升高為基本特征，常伴有血脂、心血管、神經、皮膚及眼睛等多系統的慢性病變。糖尿病患病率日益增高，全球當前有近2.9億人患有糖尿病，預計在2030年前將達到4.4億。

格列美脲，1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基環己基)-脲，是由德國赫斯特(Hoechst Marion Roussel)公司于20世紀80年代研制開發的第三代磺酰脲類降糖藥。1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市，1996年進入美國市場，是第一個被FDA批準的可與胰島素同時使用的第三代磺酰脲類降血糖藥，主要用于飲食或運動治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者。2001年由安萬特公司以商品名“亞莫利”在中國推出，其市場很快就呈快速增長的態勢，當年上半年就占據了整個糖尿病(口服降糖藥+胰島素)臨床用藥市場份額的0.02％。

格列美脲微溶于1,4-二氧六環、環己酮、乙腈、甲醇，極微溶于乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、正丁醇，不溶于水、乙酸丁酯、環己烷、正庚烷、四氯化碳，為BCSⅡ類藥物。據《日本醫療用醫藥品品質情報局》報道其在水、pH1.2鹽酸、pH4.0乙酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液和pH7.8磷酸鹽緩沖液中的溶解度(37℃)分別為2.7×10^-4、7.0×10^-6、9.4×10^-6、1.0×10^-3、7.1×10^-3mg/ml。其常規口服制劑由于藥物的溶解度較小，進而導致給藥后血藥濃度偏低，生物利用度不高，治療效果差。

格列美脲為無味，白色或淺黃白色結晶粉末，有無定型和兩種結晶型，晶型Ⅰ為相對較穩定的晶型，用于治療糖尿病，在M.Iwata,H.Nagase,T.Endo,H.Ueda.Glimepiride[J]Acta Cryst.(1997).1997,53(3):329-331中公開過，晶型Ⅰ的熔點在207℃；晶型Ⅱ在T.Endo,M.Iwata,H.Nagase,H.Ueda.Polymorphism of glimepiride:Crystallographic study,thermal transitions behavior and dissolution study[J].S.T.P.Pharma Sci.,2003,13(4):281-286中公開過，晶型Ⅱ在加熱過程中轉變為晶型Ⅰ，差示掃描量熱曲線(DSC)顯示為在104℃有放熱峰。

本發明的研究目的是從格列美脲本身物理性質研究入手，通過晶型篩選技術，尋找格列美脲的優勢晶型物質狀態，以提高溶解度，進而提高生物利用度。

本發明成功制備了一種格列美脲ε晶型,發現該晶型具有比文獻報道的格列美脲較穩定的晶型Ⅰ更好的溶解性特性，該特性適于醫藥研發，且其制備方法簡單易操作。

[發明內容]

本發明的目的是制備得到一種格列美脲ε晶型，其溶解度較文獻報道的格列美脲較穩定的晶型Ⅰ，有明顯提高。

格列美脲ε晶型具有以下特征：

1、粉末X射線衍射

儀器：銳影X射線衍射儀(荷蘭帕納科)

靶：Cu-Kα輻射

波長：

X-射線光管電壓：45kV

X-射線光管電管流：40mA

步長：0.01313°

掃描速度：0.041683°/s

掃描范圍：5°-40°

結果表明：在9.4781°、10.1102°、10.8687°、11.4473°、12.3903°、13.0435°、14.4138°、15.6942°、18.6501°、18.9844°、19.3336°、21.8282°、22.2909°、22.8052°、23.6366°、24.6926°、25.7252°、27.1884°、31.6797°、34.0455°處有特征峰。

2、差示掃描量熱法(DSC)

儀器：DSC Q2000差式掃描量熱儀(美國，TA儀器)

溫度范圍：25℃-225℃

升溫速度：10℃/min

結果表明：格列美脲ε晶型分別在43.25℃、208.5℃(onset temperature)有吸熱峰。