[發明專利]一種格列美脲δ晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201710068823.1
• 申請日: 2017-02-08
• 公開（公告）號: CN106866485A
• 公開（公告）日: 2017-06-20
• 發明（設計）人: 田芳;安妮·齊默爾曼
• 申請（專利權）人: 深圳市新陽唯康科技有限公司
• 主分類號: C07D207/38
• 分類號: C07D207/38
• 代理公司: 廣東廣和律師事務所44298
• 代理人: 王少強

[技術領域]

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種格列美脲δ晶型及其制備方法。

[背景技術]

按照世界衛生組織(WHO)及國際糖尿病聯盟(IDF)專家組的建議，糖尿病可分為1型、2型、其他特殊類型及妊娠糖尿病4種。格列美脲，1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基環己基)-脲，是第三代磺酰脲類降糖藥，主要用于飲食或運動治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者。

格列美脲降血糖具有快速、高效、持久、用量少(2-4mg/d)、副作用小的特點。體內外研究發現，格列美脲是胰外作用最強的磺酰脲類藥物，其激活糖原合成酶活性是格列本脲的2.5倍。格列美脲不會影響心肌缺血適應，可以明顯減少低血糖的發生。有良好的抗血小板聚集作用，對防止血栓的形成有利。每日僅需用藥一次，不失為理想的降糖藥，有良好的發展前景和可觀的經濟效益。

目前我國已有30多家企業獲得格列美脲的生產批文，市售格列美脲的劑型主要為片劑，另有分散片、口腔崩解片、膠囊和滴丸。

格列美脲為無味，白色或淺黃白色結晶粉末，溶于N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺，略溶于二氯甲烷、四氫呋喃，微溶于1,4-二氧六環、環己酮、1,2-二氯乙烷，極微溶于乙酸乙酯、乙醇、異丙醇，不溶于水、1,4-丁二醇、環己烷、正庚烷、四氯化碳，為BCSⅡ類藥物，其溶解性低、溶出速率差是導致生物利用度低的主要原因。

格列美脲有無定型和晶型Ⅰ、晶型Ⅱ。其中晶型Ⅰ為相對較穩定的晶型，用于治療糖尿病，在M.Iwata,H.Nagase,T.Endo,H.Ueda.Glimepiride[J]Acta Cryst.(1997).1997,53(3):329-331中公開過，晶型Ⅰ的熔點在207℃；晶型Ⅱ在T.Endo,M.Iwata,H.Nagase,H.Ueda.Polymorphism of glimepiride:Crystallographic study,thermal transitions behavior and dissolution study[J].S.T.P.Pharma Sci.,2003,13(4):281-286中公開過，晶型Ⅱ在加熱過程中轉變為晶型Ⅰ，差示掃描量熱曲線(DSC)顯示為在104℃有放熱峰。

本發明的研究目的是從格列美脲晶型研究入手，通過晶型篩選技術，尋找格列美脲的優勢晶型物質狀態，以提高溶解度，進而提高生物利用度。

本發明成功制備了一種格列美脲δ晶型,發現該晶型具有比文獻報道的格列美脲較穩定的晶型Ⅰ更好的溶解性特性，該特性適于醫藥研發，且其制備方法簡單易操作。

[發明內容]

本發明的目的是制備得到一種格列美脲δ晶型,其溶解度較文獻報道的格列美脲較穩定的晶型Ⅰ，有顯著提高。

格列美脲δ晶型具有以下特征：

1、粉末X射線衍射

儀器：銳影X射線衍射儀(荷蘭帕納科)

靶：Cu-Kα輻射

波長：

X-射線光管電壓：45kV

X-射線光管電管流：40mA

步長：0.01313°

掃描速度：0.041683°/s

掃描范圍：5°-40°

結果表明：在11.5214°、14.2305°、15.0612°、16.5292°、18.7750°、20.5359°、22.1555°、30.5788°、31.0246°、31.7083°處有特征峰。

2、差示掃描量熱法(DSC)

儀器：DSC Q2000差式掃描量熱儀(美國，TA儀器)

溫度范圍：30℃-225℃

升溫速度：10℃/min

結果表明：格列美脲δ晶型分別在73.55℃、208.06℃(onset temperature)有吸熱峰。

3、熱重分析法(TGA)

儀器：TGA Q500熱重分析儀(美國，TA儀器)

溫度范圍：30℃-400℃

升溫速度：10℃/min

結果表明：格列美脲δ晶型在30-100℃范圍內失重18.25％。

本發明的另一目的是提供一種制備格列美脲δ晶型的方法。

將格列美脲晶型Ⅰ在100℃-120℃溫度下溶于N-甲基吡咯烷酮中；

在-80℃-0℃下結晶，結晶時間為24-72小時；

常溫下解凍，過濾得到固體，即為格列美脲δ晶型。