[發明專利]一種含腈基芳基硼酸的苯并喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑、制備方法及用途

在審

• 申請號: 201710068061.5
• 申請日: 2017-02-07
• 公開（公告）號: CN106699789A
• 公開（公告）日: 2017-05-24
• 發明（設計）人: 郭會軍
• 申請（專利權）人: 廣東賽博科技有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及腫瘤的藥物領域。具體地講，本發明涉及對上述疾病具有治療作用的一種新型含腈基芳基硼酸結構的苯并喹唑啉類衍生物的酪氨酸激酶抑制劑、其制備方法，以及在制藥上的用途。

背景技術

腫瘤是嚴重威脅人類生命和生活質量的主要疾病之一，據WHO統計，全世界每年死于腫瘤的患者約690萬。由于生存環境和生活習性的改變，在不良環境和一些不利因素的作用下，腫瘤的發病率和死亡率近年呈快速上升趨勢。

蛋白質激酶組成人類酶的最大家族之一，并且通過添加磷酸基團到蛋白質上來調節許多不同的信號傳導過程。特別地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白質在酪氨酸殘基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制細胞生長、遷移和分化的成員。異常的激酶活性已經涉及許多人類疾病，包括癌癥、自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白質激酶屬于細胞信號傳導的關鍵調節劑，它們提供用小分子激酶抑制劑來調節細胞功能的目標，并且因此成為了良好的藥物設計靶標。除了激酶介導的疾病過程的治療，激酶活性的選擇性和有效抑制劑還可用于研究細胞信號傳導過程和鑒定其它具有治療意義的細胞靶標。

以往對腫瘤的治療是通過發現腫瘤并破壞來實現的，現在隨著對細胞信號傳導途徑研究的不斷深入，人們對腫瘤細胞內部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越來越深入，針對腫瘤的特異性分子靶點設計新的抗腫瘤藥物越來越受到關注，成為研究的熱點領域，而靶向抗腫瘤藥物作為一種新的治療方法也已經應用于臨床，并在短短幾年內得到了顯著的進展。現在已知，蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosinekinases,PTK)信號通路與腫瘤細胞的增殖、分化、遷移和凋亡有密切關系，利用PTK抑制劑干擾或阻斷酪氨酸激酶通路可以用于腫瘤治療。PTK是在正常和異常增殖過程中起重要作用的癌蛋白和原癌蛋白家族中的成員，是一種能選擇性地使不同底物的酪氨酸殘基磷酸化的一種酶，它們催化ATP的γ-磷酸基轉移到許多重要蛋白質的酪氨酸殘基上，使酚羥基磷酸化。蛋白酪氨酸激酶分為受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)，非受體酪氨酸激酶以及IR和Janus激酶等(Robinson D.R.,et al,Oncogene,2000,19,5548-5557)，其中多數為受體型酪氨酸激酶(RTK)。RTK是一種具有內源性蛋白酪氨酸激酶，參與多種細胞活動的調控，在啟動細胞復制的促有絲分裂信號的傳導中具有極其重要的地位，調控著細胞的生長與分化。所有的RTK都屬于I型膜蛋白，其分子具有相似的拓撲結構：一個大的糖基化的胞外配體結合區，一個疏水的單次跨膜區，以及一個細胞內酪氨酸激酶催化結構域及調控序列。配體的結合(如表皮生長因子(EGF)與EGFR的結合)導致受體細胞內部分編碼的受體激酶活性激活，使靶蛋白中的關鍵酪氨酸磷酸化，導致增生信號跨越細胞質膜轉導。

近年來，人們致力于抑制細胞信號轉導途徑以開發新型靶點抗腫瘤藥物。信號轉導抑制劑下調腫瘤的生存和增殖信號，促進細胞凋亡，而不是通過細胞毒作用，因此選擇性較高、毒副作用較小。目前已有十幾種信號轉導抑制劑應用于臨床治療腫瘤，主要為酪氨酸激酶抑制劑類抗腫瘤藥物，其中4-(取代苯胺基)喹唑啉結構類型的化合物開發的比較成熟，如針對EGFR酪氨酸激酶靶點的小分子抑制劑吉非替尼(Iressa)、埃羅替尼(Tarceva)和拉帕替尼(Lapatinib)等。

吉非替尼(Gefitinib)，商品名Iressa(易瑞沙)，AstraZeneca開發的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，是最早進入臨床研究的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，于2002年在日本上市，次年在美國上市，用于治療既往接受過化療的晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。埃羅替尼(Erlotinib)，商品名Tarceva(特羅凱)，OSI公司開發的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，受讓于Genentech和羅氏公司。2004年在美國上市，用于治療NSCLC和胰腺癌。屬于第一代治療NSCLC的苯胺喹唑啉類小分子抑制劑，也是目前唯一被證實的對晚期非小細胞肺癌具有生存優勢的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，對各類非小細胞肺癌患者均有效，且耐受性好，無骨髓抑制和神經毒性，能顯著延長生存期，改善患者生活質量。