[發(fā)明專利]用于細胞治療的方法和組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710067652.0
• 申請日: 2010-07-09
• 公開（公告）號: CN107007626A
• 公開（公告）日: 2017-08-04
• 發(fā)明（設計）人: 埃萊烏特里奧·羅姆巴杜;迪爾克·巴斯切爾
• 申請（專利權）人: 蒂蓋尼克斯公司
• 主分類號: A61K35/28
• 分類號: A61K35/28;A61P29/00;A61P37/00;A61P1/12;A61P19/02;A61P1/00;A61P25/00;A61P37/02
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司11219
• 代理人: 劉慧,楊青

本申請為國際申請PCT/IB2010/001968于2012年1月9日進入中國國家階段、申請?zhí)枮?01080030890.0、發(fā)明名稱為“用于細胞治療的方法和組合物”的分案申請。

技術領域

本發(fā)明涉及用于提供細胞治療的方法、及其治療應用。

背景技術

高等脊椎動物中的免疫系統(tǒng)代表了抵抗能夠進入脊椎動物身體的各種抗原、包括作為各種疾病的病原體的微生物例如細菌、真菌和病毒在內的第一道防線。此外，免疫系統(tǒng)還參與各種其他疾病或障礙，包括自身免疫或免疫病理疾病、免疫缺陷綜合征、動脈粥樣硬化和各種腫瘤疾病。盡管存在可用于治療這些疾病的方法，但許多現有療法不能提供足夠的結果。在新出現的治療策略中，基于細胞治療的策略似乎構成了用于治療大量疾病的潛在有用的工具。因此，為了實現所述目的，研究人員目前正在進行大量努力，

自身免疫疾病

當為身體抵御細菌、病毒和任何其他外來產物的身體的免疫系統(tǒng)機能障礙并產生針對健康組織、細胞和器官的病理性應答時，引起自身免疫疾病。抗體、T細胞和巨噬細胞提供有益保護作用，但是也能產生有害或致死的免疫應答。

自身免疫疾病可以是器官特異性或系統(tǒng)性的，并由不同的致病機制引起。器官特異性自身免疫的特征為主要組織相容性復合物(MHC)抗原的異常表達、抗原模擬和MHC基因中的等位基因變異。系統(tǒng)性自身免疫疾病涉及多克隆B細胞的活化和免疫調節(jié)T細胞、T細胞受體和MHC基因的異常。器官特異性自身免疫疾病的實例是糖尿病、甲狀腺機能亢進、自身免疫性腎上腺功能不全、純紅細胞性貧血、多發(fā)性硬化癥和風濕性心臟炎。代表性的系統(tǒng)性自身免疫疾病是系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性炎癥、舍格倫綜合征、多肌炎、皮肌炎和硬皮病。

目前的自身免疫疾病治療包括給藥免疫抑制劑例如可的松、阿司匹林衍生物、羥氯喹、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺或其組合。然而，當給藥免疫抑制劑時所面對的困境是，自身免疫疾病的治療越有效，患者剩余的對感染攻擊的抵御力越低，并且對發(fā)生腫瘤的易感性也更高。因此，對用于治療自身免疫疾病的新療法存在著極大需求。

炎性障礙

炎癥是身體的白細胞和分泌的因子保護我們的身體以對抗外來物質例如細菌和病毒的感染的過程。分泌的被稱為細胞因子和前列腺素的因子控制這一過程，并以有序和自限的級聯方式釋放到血液或受影響組織中。

炎性腸病(IBD)

IBD是一類慢性、特發(fā)性、復發(fā)性和組織破壞性疾病，其特征為黏膜T細胞機能障礙、細胞因子生產改變和細胞炎性，最終引起遠端小腸和結腸黏膜的損傷。IBD在臨床上細分成兩種表型：克隆病(CD)和潰瘍性結腸炎。CD是發(fā)病率為0.05％、目前不可治愈的自身免疫疾病，其導致慢性炎癥，引起各種胃腸和腸外癥狀，包括腹痛、直腸出血、腹瀉、體重減輕、皮膚和眼的障礙以及兒童生長和性成熟延遲。這些癥狀可以極大影響患者的健康、生活質量和功能能力。因為CD是慢性病，并且典型在30歲以前發(fā)作，因此患者一般需要終生治療。盡管它的病因仍然未知，但存在間接證據將CD與黏膜免疫系統(tǒng)不能減弱針對內源抗原的免疫應答相聯系。

目前用于CD的治療藥劑包括氨基水楊酸鹽、皮質類固醇、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、抗生素和氨甲蝶呤，不是完全有效的，是非特異性的并具有多種不利副作用。在大多數病例中，外科切除是最終可選方案。因此，目前的治療策略是發(fā)現特異性調節(jié)疾病的兩種要素、即炎性和T-細胞驅動的應答的藥物或藥劑。

最近，藥物英利昔單抗已被批準用于對標準療法無響應的中度到重度克隆病的治療以及開放引流瘺管的治療。英利昔單抗，第一種獲批的特異性用于克隆病的治療，是一種抗腫瘤壞死因子(TNF)抗體。TNF是由免疫系統(tǒng)產生的、可以引起與克隆病相關的炎癥的蛋白。抗TNF抗體在TNF達到腸之前將其從血流中移除，從而阻止炎癥。然而，因為它具有系統(tǒng)性效應，并且TNF是非常多效的因子，因此嚴重副作用相對常見，并且其長期安全性仍有待確定。此外，因為在患者中發(fā)生的許多炎性過程不依賴于TNF信號傳導，因此效能也是有限的。

類風濕性關節(jié)炎(RA)

類風濕性關節(jié)炎和青少年類風濕性關節(jié)炎是炎性關節(jié)炎類型。關節(jié)炎是描述關節(jié)中的炎癥的通用術語。一些、但不是所有關節(jié)炎類型是炎性誤導的結果。類風濕性關節(jié)炎影響世界人口的約1％。并且實質上是致殘的。類風濕性關節(jié)炎是一種自身免疫障礙，其中身體的免疫系統(tǒng)將關節(jié)中分泌潤滑液的滑膜不合適地識別為外來物。炎癥發(fā)生，并且關節(jié)內和附近的軟骨和組織受到損傷或破壞。身體用瘢痕組織替換受損組織，導致關節(jié)內的正常空間變窄，骨骼融合在一起。