[發明專利]一種黃芪甲苷的合成方法

在審

• 申請號: 201710066875.5
• 申請日: 2017-02-07
• 公開（公告）號: CN106831927A
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發明（設計）人: 孫建松;廖進喜;劉婷
• 申請（專利權）人: 江西師范大學
• 主分類號: C07J53/00
• 分類號: C07J53/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙)32204
• 代理人: 柏尚春

技術領域

本發明屬于化學合成領域，更具體的涉及一種黃芪甲苷的制備方法。

背景技術

黃芪為補藥之首，屬于豆科黃芪屬植物。近年來隨著現代分離和鑒定技術的發展，從黃芪中分離出了大量三萜皂苷、黃酮類化合物以及多糖類成分。后期的生物生化實驗表明黃芪的藥用功效主要通過黃芪皂苷表現出來。近期研究表明，黃芪皂苷在免疫調節，降糖，改善胰島素抵抗活性，抗腫瘤，對心血管系統調節以及抗病毒，抗氧化活性等方面都表現出了極為可喜的藥用前景，并且在眾多黃芪皂苷中，以黃芪甲苷和異黃芪甲苷的活性最好。

盡管黃芪皂苷廣泛的應用前景促使人們對其研究不斷深入，但目前用于活性測試的黃芪皂苷多為從黃芪中分離提取所得，由于黃芪中所含皂苷種類繁多，且結構類似，這給分離提純帶來很大困難。還有一些黃芪皂苷為次生皂苷，在黃芪中的含量很低，要得到足夠量以供活性測試之用更是不易，這已成為制約黃芪皂苷活性研究深入的瓶頸，到目前為止幾乎沒有關于黃芪皂苷的化學合成研究報道。

黃芪甲苷在黃芪中的含量特別少，其結構式如式I所示，其皂苷部分為環黃芪醇，由于環黃芪醇(化合物1)的3位，6位，16位及25位含有4個惰性OH，特別是25位羥基為叔羥基活性低，糖苷化反應困難，并且4個惰性OH相互之前的反應活性難以區分，選擇性的糖苷化其中部分羥基更為困難。

環黃芪醇的羥基保護反應進行困難且產物復雜多變，有文獻報道，在過量乙酰化試劑作用下，60℃，長達50天的反應時間下，僅能得到56％收率的全乙酰化的環黃芪醇。縮短反應時間或降低反應溫度導致反應產物十分復雜，為4個羥基中隨機的1或2個羥基被保護的環黃芪醇。

文獻中常用的對大位阻、惰性的羥基保護的方法在環黃芪醇保護中也不起作用，例如路易斯酸催化的乙酰化反應得不到選擇性保護的環黃芪醇。

由此可見黃芪甲苷合成困難，國內外至今未見成功的報道。

參考文獻：a)Mamedova,R.P.；Agzamova,M.A.；Isaev,M.I.Chem.Nat.Compd.2001,37,533-536.b)Isaev,I.M.；Iskenderov,D.A.；Isaev,M.I.Chem.Nat.Compd.2009,45,381-384.c)Isaev,I.M.；Iskenderov,D.A.；Isaev,M.I.Chem.Nat.Compd.2010,46,407-411.d)Procopiou,P.A.；Baugh,S.P.D.；Flack,S.S.；Inglis,G.G.J.Org.Chem.1998,63,2342-2347.

發明內容

本發明要解決的技術問題是：提供一種高效高選擇性的化學合成黃芪甲苷的方法，為黃芪甲苷的研究及應用提供足夠的原料，為黃芪苷類化合物的合成提供參考。

為解決上述技術問題，本發明采取的技術方案是：

一種黃芪甲苷的合成方法，包括以下步驟：

(1)將環黃芪醇1的3位和6位羥基以保護基R1保護，得到化合物2；

(2)將化合物2的16位和25位羥基以保護基R²保護，得到化合物3；

(3)將化合物3的3位和6位保護基R¹脫除，得到化合物4；

(4)將化合物4的3位羥基以保護基R³保護，得到化合物5；

(5)將化合物5與糖基給體化合物9發生糖苷化反應，得到化合物6；

(6)將化合物6的3位保護基R³脫除，得到化合物7；

(7)將化合物7與糖基給體化合物10發生糖苷化反應，得到化合物8；

(8)將化合物8的所有保護基脫除，得到黃芪甲苷；

其中，所述R¹選自取代或非取代的C2-C6烷酰基；所述R²選自取代或非取代的C2-C6烷酰基；所述R³選自取代或非取代的C1-C9烷硅基；所述R⁴或R⁵各自獨立的選自C1-C6芳酰基；所述X選自取代或非取代的炔苯甲酰氧基，優選的，所述X為