[發明專利]控制釋放的骨骼肌松弛藥物劑型的制備

在審

• 申請號: 201710064209.8
• 申請日: 2009-06-18
• 公開（公告）號: CN106860430A
• 公開（公告）日: 2017-06-20
• 發明（設計）人: 戈皮.文卡特什;詹姆斯.M.克萊文杰;蒂莫西.格林斯特德
• 申請（專利權）人: 阿代爾制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K31/135;A61K47/38;A61P21/02
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所11105
• 代理人: 曹立莉,牟科

1.一種制備藥物組合物的方法，該方法包括：

a)用藥物層組合物對惰性顆粒進行包被，該藥物層組合物包括環苯扎林或它的藥學上可接受的鹽、溶劑化物、和/或酯、以及藥學上可接受的溶劑，由此形成IR珠粒；

b)用ER包衣組合物對這些IR珠粒進行包被，該ER包衣組合物包括藥學上可接受的不溶于水的聚合物和增塑劑，在具有從大約5℃至20℃的露點范圍的氣氛下進行，由此形成ER珠粒，其中用ER包衣組合物對這些IR珠粒進行的包被包括在將該增塑劑添加到該藥學上可接受的不溶于水的聚合物以及藥學上可接受的溶劑以后，將該藥學上可接受的不溶于水的聚合物、增塑劑、以及藥學上可接受的溶劑的混合物進行攪拌達至少約1小時；并且

c)在大約60℃下、在具有從大約5℃至20℃的水的露點范圍的氣氛下、使這些ER珠粒進行固化約4-12小時，

其中該ER包衣組合物包括溶解在溶劑中的藥學上可接受的不溶于水的聚合物和增塑劑，該溶劑包括丙酮和水，丙酮/水重量比的范圍為從約85/15到約98/2。

2.如權利要求1所述的方法，進一步包括在所述ER包衣步驟b)之前用密封包衣組合物對步驟a)的這些IR珠粒進行包被，該密封包衣組合物包括藥學上可接受的溶于水的聚合物。

3.如權利要求2所述的方法，其中，所述惰性顆粒具有約20-25目的粒度。

4.如權利要求2所述的方法，其中，所述密封包衣組合物進一步包括水。

5.如權利要求1所述的方法，其中，所述包被步驟a)和b)是在具有從大約5℃至20℃的露點范圍的氣氛下進行的。

6.如權利要求1所述的方法，其中，在將該增塑劑添加到該藥學上可接受的不溶于水的聚合物以及藥學上可接受的溶劑以后，將該藥學上可接受的不溶于水的聚合物、增塑劑、以及藥學上可接受的溶劑進行攪拌達至少約3小時。

7.如權利要求1所述的方法，其中該藥物層組合物進一步包括鹽酸環苯扎林、以及約50:50的丙酮:水。

8.如權利要求2所述的方法，其中，該藥學上可接受的水溶性聚合物包括羥丙基甲基纖維素。

9.如權利要求1所述的方法，其中，該藥學上可接受的不溶于水的聚合物是選自下組，其構成為：乙基纖維素、纖維素的醚類、纖維素的酯類、醋酸纖維素、丁酸纖維素、丙酸纖維素、聚乙酸乙烯酯、基于丙烯酸乙酯與甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物類、丙烯酸與具有季銨基團的甲基丙烯酸酯類的共聚物類、pH-不敏感的含氨的甲基丙烯酸共聚物類、蠟類、乙?；亩嗵穷悺⒕郯滨ヮ?、高分子量羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸酯與聚甲基丙烯酸酯聚合物類、以及它們的混合物。

10.如權利要求1所述的方法，其中，該藥學上可接受的不溶于水的聚合物包括乙基纖維素。

11.如權利要求1所述的方法，其中，該增塑劑是選自下組，其構成為：鄰苯二甲酸二乙酯、三乙酸甘油酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸乙?；□?、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、聚丙二醇、蓖麻油、乙?；膯胃视王ヒ约耙阴；亩视王ヮ悺斡仓岣视王?、三乙酸甘油酯、甘油三丁酸酯、鄰苯二甲酸酯類、檸檬酸酯類、甘油三丁酸酯；癸二酸酯、己二酸酯、壬二酸酯、苯甲酸酯、三氯叔丁醇、聚乙二醇、植物油、橄欖油、蓖麻油、礦物油、富馬酸酯類、蘋果酸酯類、草酸酯類、琥珀酸酯類、丁酸酯類、鯨蠟醇酯類、丙二酸酯類、聚山梨酸酯、甘油、N-丁基苯磺酰胺、N-甲基吡咯烷酮、以及它們的混合物。

12.如權利要求1所述的方法，其中，該增塑劑包括鄰苯二甲酸二乙酯。

13.如權利要求1所述的方法，其中該ER包衣組合物包括溶解在溶劑中的乙基纖維素以及鄰苯二甲酸二乙酯，該溶劑包括丙酮和水，丙酮/水重量比的范圍為從約85/15到約98/2。

14.如權利要求1所述的方法，其中，不溶于水的聚合物與增塑劑的比率是約9:1。

15.如權利要求1所述的方法，其中，該藥物層組合物包括鹽酸環苯扎林，并且在干燥后，這些藥物分層的珠粒包括從大約20wt.％到大約30wt.％的鹽酸環苯扎林。

16.如權利要求15所述的方法，其中，該藥物層組合物包括鹽酸環苯扎林，并且在干燥后，這些藥物分層的珠粒包括大約25wt.％的鹽酸環苯扎林。