[發(fā)明專利]靶向CXCR7的藥物組合物和方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710061692.4
• 申請(qǐng)日: 2017-01-26
• 公開（公告）號(hào): CN108355133A
• 公開（公告）日: 2018-08-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王淼;郝會(huì)峰;陳虹
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K45/00
• 分類號(hào): A61K45/00;A61L31/16;A61L29/16;A61P9/00;A61P35/00;A61P7/02;G01N33/68
• 代理公司: 北京永新同創(chuàng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11376
• 代理人: 欒星明;程大軍

本發(fā)明涉及用于治療心血管疾病的藥物組合物和方法。具體而言，本發(fā)明涉及靶向CXCR7的治療對(duì)象的血管內(nèi)皮損傷性疾病或改善對(duì)象的心肌梗死后的心臟重塑的方法和藥物組合物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于治療心血管疾病的藥物組合物和方法。具體而言，本發(fā)明涉及靶向CXCR7的治療對(duì)象的血管內(nèi)皮損傷性疾病或改善對(duì)象的心肌梗死后的心臟重塑的方法和藥物組合物。

背景技術(shù)

基因組范圍的關(guān)聯(lián)研究(GWA)發(fā)現(xiàn)，CXCL12基因座(其編碼趨化因子CXCL12，又名基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1，SDF1)與冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)和心肌梗死(MI)具有關(guān)聯(lián)性(NatGenet.2009；41:334-341；Nat Genet.2013；45:25-33)，其中某些風(fēng)險(xiǎn)等位基因與血漿CXCL12水平升高相關(guān)(European heart journal.2011；32:963-971)。較高的血漿CXCL12與慢性腎病患者的心肌梗死(MI)和死亡事件相關(guān)(European heart journal.2014；35:2115-2122)，而Framingham Heart Study的一項(xiàng)前瞻性研究表，其也與心衰和總死亡率相關(guān)聯(lián)(Arteriosclerosis,thrombosis,and vascular biology.2014；34:2100-2105)。

CXCL12有兩種受體：CXCR4，其是一種經(jīng)典的G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，和CXCR7，其在2005年才被發(fā)現(xiàn)是CXCL12的第二種受體(The Journal of biologicalchemistry.2005；280:35760-35766)。CXCR4被認(rèn)為參與血管重塑(Circulation.2003；108:2491-2497；Circulation research.2005；96:784-791；Arteriosclerosis,thrombosis,and vascular biology.2014；34:1209-1220；Thrombosis and haemostasis.2012；107:356-368)、動(dòng)脈粥樣硬化(Circulation research.2008；102:209-217)和心肌梗死(Circulation.2007；116:654-663；Circulation.2008；117:2224-2231；J Am CollCardiol.2011；58:2415-2423)，但CXCR7在心血管疾病中的功能并不清楚。在有癥狀的冠心病患者中，CXCR4(而非CXCR7)表達(dá)降低與全因死亡和/或MI聯(lián)合終點(diǎn)相關(guān)(Journal ofthrombosis and haemostasis:JTH.2015；13:719-728)。

CXCR7在系統(tǒng)發(fā)生上與趨化因子受體密切相關(guān)，以比CXCR4更高的親和力與CXCL12結(jié)合，通過(guò)β-arrestin(而非經(jīng)典的G-蛋白)傳遞信號(hào)，但不能與G蛋白偶聯(lián) 從而誘導(dǎo)典型的趨化因子受體-介導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)答(J Exp Med.2006；203:2201-2213)。CXCR7之前被認(rèn)為作為CXCL12的清除受體，介導(dǎo)有效的配體內(nèi)吞和降解(PLoS One.2010；5:e9175；Cell.2008；132:463-473；Proc Natl Acad Sci U S A.2010；107:628-632)。然而，諸多證據(jù)表明，CXCR7還具有配體清除之外的信號(hào)活性，包括在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和器官再生中的信號(hào)活性(Proc Natl Acad Sci U S A.2007；104:15735-15740；J Biol Chem.2008；283:4283-4294；Mol Cancer.2014；13:198；Nature medicine.2016；22:154-162)。