[發(fā)明專利]蛋白激酶A抑制劑在制備治療血小板數(shù)量增多相關(guān)疾病藥物中的用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710060759.2
• 申請(qǐng)日: 2017-01-25
• 公開（公告）號(hào): CN108339121A
• 公開（公告）日: 2018-07-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 戴克勝
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K45/00
• 分類號(hào): A61K45/00;A61K31/551;A61K31/7076;A61P35/02;A61P35/00;A61P31/00;A61P37/02;A61P19/08;A61P7/04;A61P7/02
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標(biāo)代理有限公司 32200
• 代理人: 王銘陸;曹毅

本發(fā)明屬于血小板藥物領(lǐng)域，公開了蛋白激酶A抑制劑在制備治療血小板數(shù)量增多相關(guān)疾病藥物中的用途。本發(fā)明首次通過實(shí)驗(yàn)探討了蛋白激酶A在調(diào)控血小板凋亡過程中的作用。研究證明蛋白激酶A活性的抑制可導(dǎo)致內(nèi)源性血小板凋亡的發(fā)生，提示蛋白激酶A抑制劑具有促進(jìn)血小板凋亡的作用，蛋白激酶A通過調(diào)控BAD 155位點(diǎn)絲氨酸的磷酸化調(diào)控血小板凋亡。蛋白激酶A的抑制劑在體外實(shí)驗(yàn)中可導(dǎo)致血小板凋亡，在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，可導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)血小板數(shù)量減少。蛋白激酶A基因敲除的小鼠體內(nèi)循環(huán)血小板數(shù)量減少。因此，蛋白激酶A的抑制劑具有開發(fā)成新型治療血小板增多性疾病藥物的潛力，極具科研和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于血小板相關(guān)藥物領(lǐng)域，具體涉及蛋白激酶A抑制劑在制備治療血小板數(shù)量增多相關(guān)疾病藥物中的用途。

背景技術(shù)

血小板是循環(huán)系統(tǒng)中調(diào)節(jié)血栓形成與病理性出血的關(guān)鍵因素，同時(shí)也在機(jī)體的免疫反應(yīng)、感染、動(dòng)脈粥樣硬化形成以及腫瘤轉(zhuǎn)移等病理生理過程中發(fā)揮重要作用。對(duì)血小板的生命周期的精細(xì)調(diào)節(jié)是維持正常人體內(nèi)血小板數(shù)量的關(guān)鍵，血小板數(shù)量增多見于多種疾病，如原發(fā)性血小板增多癥，真性紅細(xì)胞增多癥，而有些病理過程中外周血血小板數(shù)量增多，增加了出血或血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，如慢性粒細(xì)胞性白血病、大出血后及慢性炎癥、腫瘤等。因此，探討調(diào)控血小板壽命和生存的機(jī)制，通過縮短血小板壽命來減少外周血中血小板數(shù)量，對(duì)治療血小板增多性疾病具有重要的病理生理學(xué)意義。

近年來涌現(xiàn)的大量血小板凋亡的相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究揭示了調(diào)控血小板生存周期的奧秘。越來越多的實(shí)驗(yàn)研究表明，在病理生理狀態(tài)下血小板破壞主要由其內(nèi)在的凋亡程序所介導(dǎo)，Bak和Bax是介導(dǎo)真核細(xì)胞凋亡的主要分子，同時(shí)在血小板的凋亡過程中也發(fā)揮著重要作用。然而經(jīng)證實(shí)，只有Bcl-2抗凋亡家族中的Bcl-xL蛋白能與Bak相結(jié)合參與無核血小板的抗凋亡，突變Bcl-xL劑量依賴性降低體內(nèi)血小板生存，而這個(gè)過程可以通過敲除BAK和BAX被抑制，P53通過抑制Bcl-xL活性被證明可能參與調(diào)節(jié)血小板凋亡過程。而且目前發(fā)現(xiàn)，Bcl-2家族的促凋亡蛋白中只有Bad參與調(diào)節(jié)血小板的壽命，這些研究揭示了血小板凋亡蛋白在調(diào)節(jié)血小板壽命和血小板生存中具有重要作用。然而，生理或病理?xiàng)l件下，如何誘導(dǎo)血小板凋亡、降低血小板數(shù)量的機(jī)制目前尚不清楚。

蛋白激酶A(PKA)是一種絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，是由兩個(gè)催化亞基和兩個(gè)調(diào)控亞基組成的異四聚體。環(huán)磷酸腺苷（cAMP）結(jié)合到調(diào)控亞基后，釋放活化的催化亞基，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞的代謝、生長(zhǎng)分化、基因表達(dá)以及凋亡等生物學(xué)行為。有文獻(xiàn)報(bào)道，在有核細(xì)胞中PKA既有促凋亡作用又有抗凋亡作用，而在血小板中PKA表達(dá)水平較高且其表達(dá)受到精細(xì)調(diào)控，對(duì)血小板的功能調(diào)節(jié)具有重要的作用。但是 PKA是否對(duì)儲(chǔ)存或病理刺激誘導(dǎo)的血小板凋亡有較大的影響，仍未可知。

發(fā)明內(nèi)容

要解決的技術(shù)問題：針對(duì)上述的技術(shù)問題，本發(fā)明解決的技術(shù)問題是進(jìn)一步研究蛋白激酶A抑制劑對(duì)促進(jìn)血小板凋亡的具體機(jī)制，進(jìn)而公開蛋白激酶A抑制劑在制備治療血小板數(shù)量增多相關(guān)疾病藥物。

技術(shù)方案：針對(duì)上述問題，本發(fā)明公開了蛋白激酶A抑制劑在制備治療血小板數(shù)量增多相關(guān)疾病藥物中的用途。

優(yōu)選的，所述的蛋白激酶A抑制劑為無機(jī)物抑制劑、有機(jī)物抑制劑中的一種或幾種。

優(yōu)選的，所述的無機(jī)物抑制劑為氫化物、氧化物、酸、堿、鹽中的一種或幾種。

優(yōu)選的，所述的有機(jī)物抑制劑為烴類、烴的衍生物、糖類、蛋白質(zhì)、脂肪、核酸、合成高分子材料中的一種或幾種。

優(yōu)選的，所述的烴類為烯烴、烷烴、炔烴、芳香烴中的一種或幾種；所述的烴的衍生物為鹵代烴、醇、酚、醛、酸、酯中的一種或幾種；所述的糖類為單糖、二糖、低聚糖、多糖中的一種或幾種；所述的蛋白質(zhì)為氨基酸、多肽中的一種或幾種；所述的核酸為脫氧核糖核酸、核糖核酸中的一種或幾種。