[發明專利]4-取代Sampangine生物堿衍生物及其合成方法和應用

有效

• 申請號: 201710059958.1
• 申請日: 2017-01-24
• 公開（公告）號: CN106905317B
• 公開（公告）日: 2019-03-22
• 發明（設計）人: 唐煌;陳科林;吳振華
• 申請（專利權）人: 廣西師范大學
• 主分類號: C07D471/06
• 分類號: C07D471/06;A61K31/4745;A61P25/28;A61P27/06;A61P21/04;A61P9/10
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標事務所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

技術領域

本發明涉及藥物化學技術領域，具體涉及4-取代Sampangine生物堿衍生物及其合成方法和應用。

背景技術

阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)是由德國的神經病理學家阿爾茨海默(Alois Alzheimer)于1907年首先發現,并以其名字而命名的一種疾病，AD是一種漸進性的神經變性性疾病，這種疾病表現為全面的認知障礙，包括記憶、定位、判斷和推理。其臨床特點是以潛隱性病，逐漸出現記憶力減退、認知功能障礙、行為異常和社交障礙。通常病情呈進行性加重，逐漸喪失獨立生活能力。由于AD病涉及多種病理過程，其發病機制是個很復雜、多機制、多因素的過程。

20世紀80年代初Bartus及其合作者研究發現AD病人的大腦皮層和海馬區膽堿能神經遞質明顯減少時，膽堿能神經就受到不可修復的損傷，從而導致了患者的記憶和認知能力出現障礙，因此產生了膽堿能假說。而在膽堿能突觸中，乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)是生物神經傳導中的一種關鍵性的酶，其經典功能是在膽堿能神經突觸處通過快速水解神經遞質乙酰膽堿(ACh)，從而終止神經遞質對突觸后膜的興奮傳遞，在膽堿能神經纖維的信號傳導中扮演重要角色。若體內乙酰膽堿能神經元缺少，膽堿乙酰轉移酶(ChAT)的活性降低，突觸間隙的乙酰膽堿含量不足就減少，向大腦皮質區傳導的信號隨之受到損傷。研究者還發現AChE對神經細胞的分化、遷移、突觸的形成、造血系細胞和腫瘤細胞的增殖與分化調控也有作用。在前期已有的AD病治療策略中，雖然研究主要集中在膽堿能的替代療法，但其中乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)是研究最為廣泛、最為活躍的，乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)可抑制中樞突觸間隙的乙酰膽堿酯酶(AChE)，阻止ACh的分解，增加ACh活性，提高腦內ACh的含量，修復阿爾茨海默病中已喪失的膽堿能功能，阻止神經元間乙酰膽堿的代謝，對提高學習、記憶關系重大。

隨著病理學的進展，研究者對AD患者腦組織內老年斑(SP)和神經元纖維纏結(NFT)的形成及危害的認識不斷深入。由β-淀粉樣蛋白大量聚集形成老年斑和異常磷酸化Tau蛋白糾結而成神經元纖維纏結被認為是AD的主要發病機理。1985年，Masters等發現老年斑是以β-淀粉樣蛋白為核心的外周由受損或死亡的神經元突觸包裹組成的纖維斑，其產生可能引發一系列的AD并發癥。1992年Hardy等提出了“β-淀粉肽假說”認為Aβ沉積的神經毒性引起腦內神經細胞死亡和皮層萎縮，使膽堿能神經系統受損是導致AD的主要原因。研究者推測，Aβ可能是導致AD發病的上游產物。Aβ的解離和清除失衡導致Aβ異常增多并聚積產生神經毒性是引發級聯反應的核心誘因，具有神經毒性Aβ的生成以及由其引發的一系列并發癥被稱為“β-淀粉樣蛋白級聯假說”。

目前AD病的治療藥物大致可以分為改善癥狀藥物和針對病理藥物兩種。如目前已經上市的五種治療AD病的藥物：Donepezil；Rivastigmine；Galantamine；Tacrine和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體調節劑Memantine。這類藥物的靶點為乙酰膽堿酯酶(AChE)，它們雖然不能徹底治愈疾病，但能改善病人的癥狀。并且截至2006年，這五種藥物已經產生了30億美元的市場效益。并且這種狀況還要至少維持4～5年。

由淀粉樣β蛋白(Aβ)沉積造成的老年斑和包含tau蛋白的神經纖維原纏結被認為是AD的主要發病機理，因此，抑制Aβ的產生和沉積是時下治療AD最流行策略和靶點。目前較為先進的緩解疾病候選藥物(disease-modifying drug DMD)包括以Aβ抑制產生和清除為目標的Tramiprosate(已進入三期臨床研究)；調節γ-分泌酶的Tarenflurbil(已進入三期臨床研究)；淀粉樣蛋白的主動免疫疫苗ACC-001和被動免疫疫苗Bapineuzumab和LY2062430(已進入二期臨床研究)等。

Sampangine生物堿是提取至依蘭樹莖皮中的生物堿，其結構如下式所示：

已有的研究表明，Sampangine生物堿不但具有抑菌消炎作用，而且還具有改善心腦血管功能、免疫調節及抗腫瘤和抗艾滋病等作用。但目前尚未發現在Sampangine生物堿母核的4位上接上取代基后，具有體外對乙酰膽堿酯酶的抑制活性和抗Aβ聚集活性的相關報道。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一系列4-取代Sampangine生物堿衍生物，以及它們的合成方法和應用。