[發明專利]羧甲基殼聚糖-大黃酸偶聯物及其合成工藝

有效

• 申請號: 201710058384.6
• 申請日: 2017-01-23
• 公開（公告）號: CN106860874B
• 公開（公告）日: 2021-04-02
• 發明（設計）人: 王曉穎;郭陽麗
• 申請（專利權）人: 福建中醫藥大學
• 主分類號: A61K47/61
• 分類號: A61K47/61;A61K47/69;A61K31/192;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

一種羧甲基殼聚糖?大黃酸偶聯物及其合成工藝，包括：稱取羧甲基殼聚糖于蒸餾水溶脹30min；取大黃酸粉末于1％NaHCO₃溶液，加熱溶解，冷卻至室溫，加入EDC·HCl，活化20min，再加入NHS；然后邊攪拌邊將混合液加入到羧甲基殼聚糖溶液中，避光攪拌反應24h；用95％乙醇沉淀，抽濾，并用95％乙醇洗滌沉淀物；將沉淀物溶解于水中，冰水浴條件下探頭超聲，離心10min，取上清液過0.8μm的濾膜，取濾液透析72h；將所述濾液再置于冰水浴中探頭超聲，離心，取上清液過0.8μm的濾膜，濾液冷凍干燥，即得產品。本發明反應條件溫和，所用溶劑毒性小，操作簡單易行，無需控制反應溫度及氣體保護。

技術領域

本發明涉及一種羧甲基殼聚糖-大黃酸偶聯物，以及該羧甲基殼聚糖-大黃酸偶聯物的合成工藝。

背景技術

紫杉醇(Paclitaxel，PTX)是從中藥紅豆杉中提取分離得到的二萜類化合物，其獨特的微管解聚抑制作用機制使其成為過去數十年里發現的最好的抗癌藥物之一。由于紫杉醇在水中溶解度極低(6μg·mL^-1)，現用于臨床的紫杉醇制劑多用聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)-乙醇(1∶1)配制的注射劑，臨用前稀釋使用(久置紫杉醇會沉淀析出)，應用極不方便，且所采用的增溶輔料聚氧乙烯蓖麻油不僅易產生神經毒性、腎毒性、心臟毒性等不良反應，而且在給藥過程中能溶解輸液管中的增塑劑，易產生過敏反應，大大限制了其臨床應用。并且長期應用后，顯示藥物耐受，最終導致治療失敗。

由于紫杉醇在胃腸道中溶解性差、滲透性差，肝臟首過效應以及腸道內大量P-gp的外排作用，所以口服生物利用度低(10％)，口服給藥存在嚴重問題。近年來，國內外許多研究者利用新劑型和新技術來解決這個問題，如前藥，脂質體，納米乳，膠束，納米粒等，取得了一定的效果，但大多處于研究階段，也仍然存在一些缺陷，例如，脂質體載藥量偏低，穩定性稍差；納米乳屬熱力學不穩定系統，并需用大量的表面活性劑和助表面活性劑；一些納米粒制備復雜，除遞送藥物外功能性較差。相比較而言，聚合物膠束載藥量大，能在水及水性溶液中自組裝等優勢成為解決難溶性藥物用藥缺陷的有效的解決辦法。

高分子聚合物是近年來新劑型的重要輔料之一。兩親性高分子聚合物在水性溶液中能夠自組裝成納米級殼－核結構的聚合物膠束(Polymeric Micelles)。其疏水內核可作為難溶性藥物的儲庫，增溶并緩釋藥物；其親水性外殼決定膠束在水溶液中的穩定性，并能保護藥物在胃腸道復雜環境中免受胃酸、酶類等的破壞，減少藥物對胃腸道的刺激性；其納米級粒徑使其易于被吸收，能夠躲避網狀內皮系統的識別與吞噬，易實現長循環，并可通過EPR效應被動靶向腫瘤。近年來，國內外多種高分子聚合物被研發用于口服給藥系統。

在新型高分子聚合物材料的研發過程中，殼聚糖成為研究者關注的目標之一。殼聚糖(Chitosan)是一種含氨基的天然多糖，化學名為β-(1，4)-2-氨基-2-脫氧-D-葡聚糖，無毒、來源豐富、生物相容性和生物可降解性良好，在醫學領域有著極廣闊的應用前景。殼聚糖及其水溶性衍生物羧甲基殼聚糖具有黏膜黏附性，能通過調節腸道上皮細胞的緊密連接，對藥物透過腸壁有很強的促進作用。多種兩親性殼聚糖衍生物，能促進藥物口服吸收，提高療效并降低毒副作用。

大黃酸(Rhein)是中藥蘆薈、大黃等的主要有效成分，屬1,8-二羥基蒽醌衍生物，溶于堿液，不溶于水及很多有機溶劑。藥理學研究證明，大黃酸能通過抗血管生成、影響線粒體、調控細胞周期素等機理抗癌，并能逆轉腫瘤細胞的多藥耐藥，其作用機制可能與下調P-gp及MRP-1蛋白表達有關。大黃酸能保護腸粘膜。水溶性賴氨大黃酸抗肺癌并增強紫杉醇對肺癌細胞的殺傷和誘導凋亡，減少毒副作用。

發明內容

本發明要解決的技術問題之一，在于提供一種羧甲基殼聚糖-大黃酸偶聯物的合成工藝。

本發明是這樣實現的：一種羧甲基殼聚糖-大黃酸偶聯物的合成工藝，包括以下步驟：