[發(fā)明專利]苯醌衍生物在制備抗肝纖維化藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710057975.1
• 申請日: 2017-01-23
• 公開（公告）號(hào): CN106860438B
• 公開（公告）日: 2020-05-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周鑫;苗宇;柳志學(xué);吳學(xué)
• 申請（專利權(quán)）人: 延邊大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/122
• 分類號(hào): A61K31/122;A61P1/16
• 代理公司: 長春吉大專利代理有限責(zé)任公司 22201
• 代理人: 劉世純

本發(fā)明公開了苯醌衍生物(2,5?二甲基對(duì)苯醌或叔丁基對(duì)苯醌)在制備抗肝纖維化藥物中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，研究表明2,5?二甲基對(duì)苯醌或叔丁基對(duì)苯醌均能夠通過調(diào)節(jié)TLR4信號(hào)通路，減少LPS受體蛋白CD14和TLR4及降低p?PI3K及p?AKt蛋白的表達(dá)來抑制LPS引起HSC細(xì)胞的活化；同時(shí)通過降低Pro?caspase3，Bcl?2/Bax，XIAP,FILP蛋白的表達(dá)來促使活化的HSC細(xì)胞凋亡；最終通過降低α?SMA及Collagen Ⅰ的表達(dá)而表現(xiàn)出一定的抗肝纖維化的活性。因此，該類化合物在用于制備抗肝纖維化的藥物時(shí)具有一定的新應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及苯醌衍生物(2,5-二甲基對(duì)苯醌或叔丁基對(duì)苯醌)在制備抗肝纖維化藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

肝纖維化是肝臟對(duì)許多慢性炎癥刺激的損傷修復(fù)反應(yīng)，肝纖維化是很多肝病終末期階段復(fù)雜病癥發(fā)生的基礎(chǔ)。如不及時(shí)治療則可能進(jìn)展成為肝硬化并出現(xiàn)各種終末期肝病并發(fā)癥，肝硬化及其并發(fā)癥已經(jīng)成了全球發(fā)病與死亡的主要因素。

在肝纖維病變階段，肝星狀細(xì)胞(HSC)是主要的效應(yīng)細(xì)胞,活化后的HSC發(fā)生形態(tài)和功能上的變化,轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞(myofibroblasts,MFB),表達(dá)大量的α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA).同時(shí)HSC增殖、分化能力增強(qiáng)，大量分泌膠原,導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)的降解與沉積失衡，肝內(nèi)匯管區(qū)和肝小葉內(nèi)以Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維為主的纖維組織增生、沉積,引起肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展。

肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制十分復(fù)雜，其中肝星狀細(xì)胞(hepatic stellatecells，HSC)的激活、增殖是肝纖維化發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，因此抑制HSC的激活，減少HSC的增殖、活化是抗肝纖維化治療的關(guān)鍵步驟。近年來對(duì)肝星狀細(xì)胞激活的各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑進(jìn)行了深入的研究,干擾其主要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑為肝纖維化治療帶來了新的曙光，對(duì)于找出能作為抗肝纖維化潛在的藥物來緩解肝纖維化病情具有重要的臨床意義。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有制備抗肝纖維化藥物的不足，本發(fā)明提供苯醌衍生物(2,5-二甲基對(duì)苯醌及叔丁基對(duì)苯醌)在制備抗肝纖維化藥物中的新用途，即在制藥中的新應(yīng)用。

本發(fā)明的目的是提供苯醌衍生物(2,5-二甲基對(duì)苯醌及叔丁基對(duì)苯醌)在制備抗肝纖維化藥物中的應(yīng)用。

為了研究苯醌衍生物在制備抗肝纖維化藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明選用人肝星狀細(xì)胞LX-2作為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停弥嗵?LPS)處理人肝星狀細(xì)胞LX-2后引發(fā)細(xì)胞內(nèi)ROS含量升高而使其活化，使其具有肝纖維化細(xì)胞特性。

因醌類化合物是一類具有不飽和環(huán)二酮結(jié)構(gòu)的化合物，其醌的結(jié)構(gòu)可以被還原為酚羥基而具有抗氧化作用，因此我們利用醌類化合物這樣的性質(zhì)-其抗氧化性能而發(fā)揮2,5-二甲基對(duì)苯醌及叔丁基對(duì)苯醌的抗肝纖維化活性。

在本發(fā)明中利用循環(huán)伏安法測試了2,5-二甲基對(duì)苯醌及叔丁基對(duì)苯醌的抗氧化性能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)其醌→半醌→氫化醌的兩個(gè)還原過程清晰；說明其具有較好的還原性而使得其能夠消除具有肝纖維化特性的細(xì)胞中過量的ROS，從而利用其抗氧化性能而發(fā)揮抗肝纖維化的作用。

在生物學(xué)實(shí)驗(yàn)中，CCK-8實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明兩種苯醌衍生物在80uM以下均顯示低的細(xì)胞毒性，因此在后續(xù)的生物實(shí)驗(yàn)中選擇50uM以下的濃度進(jìn)行試驗(yàn)，并發(fā)現(xiàn)具有較好的效果。從5uM起具有一定的生物活性(有效地引起LX-2細(xì)胞凋亡及引發(fā)LX-2細(xì)胞線粒體膜電位去極化)。