[發明專利]5,7位取代的1H?苯并[e][1,4]二氮雜?2(3H)?酮衍生物的制備方法

在審

• 申請號: 201710056992.3
• 申請日: 2017-01-22
• 公開（公告）號: CN107056760A
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發明（設計）人: 劉現軍;戴益思;張中劍;余飛飛;黃文飛
• 申請（專利權）人: 蘇州楚凱藥業有限公司
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04
• 代理公司: 南京縱橫知識產權代理有限公司32224
• 代理人: 劉艷艷,董建林

技術領域

本發明涉及一種抗病毒活性中間體5,7位取代的1H-苯并[e][1,4]二氮雜-2(3H)-酮衍生物的制備方法。

背景技術

目前病毒感類疾病正在嚴重危害人類健康及生命，就當前醫療來看，并沒有抗病毒的特效藥，多數通過提高自身免疫來戰勝病毒，因此越來越多的病毒感染患者，面臨了生死邊緣。迄今為止全球已發現的病毒已超過3000種，并且新的病毒仍在不斷被發現。因此越來越多的醫藥工作者投入到抗病毒藥物的研究中。

目前針對該類物質報道情況調查，查閱類似化合物合成方法中，其中專利EP0491218A1報道：

該專利通過溴乙酰溴以及液氨，兩步反應形成此類物質，反應中液氨操作性差，給工業化生產帶來較大困難。

專利US5714127A及US5702672A中提及路線：

該路線中所用原料2-(亞氨基(噻吩-2-基)甲基)苯胺并非市場常見原料，其購買途徑極少，而查閱相關方法，也較難合成該化合物，對工業化生產而言，一種常見廉價的原料至關重要。

通過研究，本發明運用氯乙酰氯代替價格昂貴的溴乙酰溴，同時運用操作更簡單的氨水來代替液氨，運用廉價底物2-氨基-5-甲氧基苯甲酸作為起始原料，研發一種化合物取代1H-苯并[e][1,4]二氮雜-2(3H)-酮衍生物的制備方法并放大化生產，具有重要意義。

發明內容

目的：為了克服現有技術中存在的不足，本發明提供一種5,7位取代的1H-苯并[e][1,4]二氮雜-2(3H)-酮衍生物的制備方法，以取代2-氨基苯甲酸為原料，通過一鍋法環化和鋰試劑開環，用氯乙酰氯成環等步驟，得到取代1H-苯并[e][1,4]二氮雜-2(3H)-酮衍生物。本發明為一系列抗病毒活性中間體提供了一個全新的工藝制備方法，反應步驟容易控制，能夠實現穩定的工業化生產制備。

技術方案：為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案為：

一種具有抗病毒活性中間體的制備方法，其特征在于，所述抗病毒活性中間體為取代1H-苯并[e][1,4]二氮雜-2(3H)-酮衍生物，其分子結構式如下：

其中R₁是羥基、甲氧基或鹵素，鹵素優選氯；R₂是O或者S；

合成路線如下：

其中R₁是羥基、甲氧基或鹵素，鹵素優選氯；R₂是O或者S；

具體包括以下步驟：

步驟1)化合物I結構式如下：

其中R₁是羥基、甲氧基或鹵素，鹵素優選為氯；R₂是O或者S；

步驟1)以取代2-氨基苯甲酸為原料，通過一鍋法醋酸環化后，鋰試劑開環上雜環，得到化合物I；

步驟2)化合物I在氫氧化鈉作用下，脫去醋酸根得到苯胺類化合物II；

步驟3)苯胺類化合物II與氯乙酰氯，在堿的作用下，取代反應形成化合物III；

步驟4)化合物III低溫下與氨水作用，形成氨基化合物IV；

步驟5)氨基化合物IV在三甲基乙酸作用下，關環，形成取代的1H-苯并[e][1,4]二氮雜-2(3H)-酮衍生物(V)。

步驟1)中，運用醋酸酐及有機鋰試劑，一鍋法完成化合物I的制備，所用鋰試劑為正丁基鋰、叔丁基鋰、甲基鋰中的一種或兩種以上混合物，反應溶劑為四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的一種或兩種以上混合溶劑，反應溫度為-80-0℃，反應時間為3-8小時。

步驟2)中，反應溶劑為水、甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或兩種以上混合溶劑，反應溫度為80-120℃，反應時間為5-8小時。

步驟3)中，反應溶劑為二氯甲烷、丙酮、乙腈中的一種或兩種以上混合溶劑，堿為碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的一種或兩種以上混合堿，反應溫度為0-25℃，反應時間為5-15小時。

步驟4)中，反應溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃中的一種或兩種以上混合溶劑，反應溫度為-30-0℃，反應時間為5-10小時。

步驟5)中，反應溶劑為苯、甲苯、二甲苯中的一種或兩種以上混合溶劑，反應溫度為80-140℃，反應時間為8-12小時。