[發明專利]皂苷衍生物及其藥物組合物和應用

有效

• 申請號: 201710055888.2
• 申請日: 2017-01-25
• 公開（公告）號: CN108341850B
• 公開（公告）日: 2021-06-01
• 發明（設計）人: 陳重;段華慶;童曉航;楊世林
• 申請（專利權）人: 陳重
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;C07J71/00;A61K31/7048;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 孫仿衛;汪青

本發明公開了一種皂苷衍生物及其藥物組合物和應用。該皂苷衍生物的結構如式(I)所示，其中X為C＝O、C＝N?OH、CH?OH，Y為C或CH，或X?Y為CH＝CH；Z為CH₂或C＝O；或R₂與Y之間通過共價鍵連接構成酯。該皂苷衍生物保留了較強的抗腫瘤活性，但其溶血毒性大大降低。

技術領域

本發明屬于藥物學領域，具體地涉及一種皂苷衍生物及其藥物組合物和應用。

背景技術

腫瘤作為人類健康的一大威脅一直受到廣泛的關注，尋找新的抗腫瘤藥物是全世界藥物化學家研究的重點和熱點。從天然產物(Naturalproducts)中尋找新的抗腫瘤藥物是抗腫瘤藥物發現的主要途徑之一。三萜皂苷是由三萜皂苷元與糖、糖醛酸等連接而成的天然產物，苷鍵類型多為與C-3位或其他位置羥基形成醚苷和與28位羧基形成的酯苷。現代研究發現，來源于100多種植物的至少150種天然三萜皂苷類成分具備潛在的抗腫瘤活性。

在眾多的具有潛在抗腫瘤活性的三萜皂苷中，α-常春藤皂苷是其中的典型代表。α-常春藤皂苷是存在于多種植物中的一種五環三萜皂苷，3-氧原子上連著一個獨特的二糖鏈，即：3-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖。文獻報道α-常春藤皂苷在高于3μM時誘導P388細胞凋亡，并產生時間、劑量依賴性。Kumara S.S.報道，以LLC移植BDF1小鼠為模型，以10mg/kg/d的劑量腹腔注射PSA給藥，連續給藥7天，第8天的抑瘤率是65％，第15天的抑瘤率是71％(Planta.Med.,2001,67:29-32)。但是文獻報道，α-常春藤皂苷具有強烈的溶血性，引起50％紅細胞溶解的濃度(HD₅₀)是10μM(Bioorg.Med.Chem.2009,17,2002-2008)。我們前期的研究結果與上述文獻報道吻合。α-常春藤皂苷雖然在腫瘤動物模型上顯示出明確的抗腫瘤活性，但是其強烈的溶血性阻止其在臨床上的應用。Gauthier C.于2009年撰文指出，“皂苷類化合物對大多數動物，包括人，因溶血誘發的毒性是阻礙其作為臨床抗腫瘤劑的主要絆腳石”(Bioorg.Med.Chem.2009,17,2002-2008)。因此，解決皂苷類化合物的溶血性問題顯得尤為迫切。

截止目前為止，皂苷類化合物導致溶血的機制并不清楚。有學者認為，皂苷與紅細胞的細胞膜接觸后，與膽甾醇結合形成不溶性的復合物，在細胞膜上形成空洞，增加了細胞膜的通透性，引起紅細胞內的血紅蛋白外流導致溶血現象。而Winter卻認為皂苷與水通道蛋白相互作用，使紅細胞內水的轉運增加，誘發溶血。但并不是所有的皂苷都具有溶血作用，如以原人參三醇和齊墩果酸為苷元的人參皂苷有顯著的溶血作用，而以原人參二醇為苷元的人參皂苷卻有抗溶血作用，因此人參總皂苷并不表現出溶血現象。皂苷的溶血活性還和糖鏈部分有關，單糖鏈皂苷的溶血作用明顯，某些雙糖鏈皂苷無溶血作用，但經過部分水解成為單糖鏈皂苷后就具有溶血作用。

ChwalekM.對19個常春藤二糖苷的溶血性及細胞毒性的研究表明：1)糖鏈對細胞毒性、溶血性有重要的影響，包括端基碳的構型、糖基取代的位置、糖的種類；2)28-COOH成甲酯后，溶血性增強，細胞毒性下降，可能是甲酯化產物增加了苷元部分的脂溶性，進而改變了皂苷與細胞膜的結合方式；3)28-COOH對細胞毒性有重要影響；4)端基碳的構型為α-L或β-D型(天然構型)，有利于提高皂苷的溶血性、細胞毒性；5)α-L-Rhap-(1→2)-α-L-Arap對于齊墩果酸皂苷或常春藤皂苷的細胞毒性而言是一個優秀的片段(Biochi.Biophy.Acta.2006,1760,1418-1427)。

綜上所述，苷元與糖鏈等諸多因素的參與，造成了α-常春藤皂苷的溶血性，而皂苷的表面活性是由皂苷特殊的分子結構決定的；換言之，皂苷的溶血性與皂苷的表面活性之間并無必然聯系。因此解決皂苷的溶血性問題并不是一個不可逾越的鴻溝。我們以α-常春藤皂苷為先導物，設計合成多個皂苷衍生物，進行體外的抗腫瘤活性研究，重點關注衍生物的溶血性，本專利旨在提高或保持α-常春藤皂苷抗腫瘤活性的同時消除或大幅降低溶血毒性。

發明內容