[發(fā)明專利]L-鳥氨酸苯乙酸鹽及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710053850.1
• 申請日: 2010-04-01
• 公開（公告）號: CN106810464B
• 公開（公告）日: 2019-01-22
• 發(fā)明（設計）人: K·安德森;J·貝林;C·H·杜根;S·W·瓦特;P·瑪尼尼;A·菲吉尼
• 申請（專利權(quán)）人: 歐塞拉治療有限公司
• 主分類號: C07C229/26
• 分類號: C07C229/26
• 代理公司: 北京北翔知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11285
• 代理人: 王媛;鐘守期

本文公開了L?鳥氨酸苯乙酸鹽的晶形及其制備方法。在一些實施方案中，所述晶形可為晶形I、II、III和V，或其混合物。所述晶形可配成制劑用于治療患有肝病(如肝性腦病)的受試者。因此，一些實施方案包括制劑和給予L?鳥氨酸苯乙酸鹽的方法。

本申請是基于2010年4月1日提交的申請?zhí)枮镻CT/US2010/029708、發(fā)明名稱為“L-鳥氨酸苯乙酸鹽及其制備方法”的國際申請的分案申請201410392027.X提出的分案申請，所述國際申請于2011年11月14日進入中國國家階段，其申請?zhí)枮?01080021311.6。

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求2009年4月3日提交第61/166,676號的美國臨時申請的優(yōu)先權(quán)。優(yōu)先權(quán)文件的全部內(nèi)容以引用的方式納入本說明書中。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請涉及藥物化學、生物化學和醫(yī)學領(lǐng)域。具體地，本申請涉及L-鳥氨酸苯乙酸鹽和其制備方法以及其用途。

背景技術(shù)

高血氨癥是肝臟疾病的特點，其特征為在血流中含有過量的氨。肝性腦病是進行性高血氨癥的主要臨床后果并且是一種復雜的可并發(fā)急性或慢性肝衰竭的神經(jīng)精神綜合癥。其特征在于精神狀態(tài)的改變，包括很寬范圍的神經(jīng)精神綜合癥，從大腦功能改變這種微小信號到明顯的精神和/或神經(jīng)綜合癥，或者甚至深度昏迷。未代謝的氨的蓄積被認為是涉及肝性腦病的發(fā)病機理的主要因素，但可能還與其他機理有關(guān)。

L-鳥氨酸單鹽酸鹽和其他L-鳥氨酸鹽可用于高血氨癥和肝性腦病的治療。例如，美國公開文本2008/0119554(其全部內(nèi)容以引用的方式納入本說明書中)描述了用于治療肝性腦病的L-鳥氨酸和苯乙酸鹽的組合物。L-鳥氨酸通過酶促轉(zhuǎn)化方法制備。例如，美國專利5,405,761和5,591,613(兩者的全部內(nèi)容均以引用的方式納入本說明書中)描述了精氨酸酶促轉(zhuǎn)化形成L-鳥氨酸鹽。苯乙酸鈉可商購得，也可作為用于治療急性高血氨癥的可注射溶液得到。可注射溶液的商標為AMMONUL。

盡管鹽形式可顯示出改善的降解特性，某些鹽類，特別是鈉鹽或氯化物鹽，當治療患有與肝病有關(guān)的疾病(如肝性腦病)患者時可能是不良的。例如，高鈉攝入對于傾向于腹水、體液過負荷以及電解質(zhì)失衡的肝硬化患者很危險。類似地，某些鹽類由于增高的滲透壓(即溶液是高滲的)將難以靜脈給藥。高濃度的過量鹽分可要求稀釋很大體積的溶液用于靜脈給藥，這樣反過來又導致過度的體液過負荷。因此，存在那些有利于肝性腦病或普遍存在體液過負荷和電解質(zhì)失衡的其他情況有利的L-鳥氨酸和苯乙酸鹽的制劑的需求。

發(fā)明內(nèi)容

本文公開的一些實施方案包括一種包含L-鳥氨酸苯乙酸鹽晶形的組合物。

在一些實施方案中，晶形顯示出包含至少一個特征峰的X-射線粉末衍射圖，其中所述特征峰選自：大約6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°和24.1°2θ。在一些實施方案中，晶形顯示出包含至少三個特征峰的X-射線粉末衍射圖，其中所述特征峰選自：大約6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°和24.1°2θ。在一些實施方案中，晶形顯示出包含在大約6.0°、13.9°、14.8°、17.1°、17.8°和24.1°2θ處的特征峰的X-射線粉末衍射圖案。

在一些實施方案中，晶形的熔點為約202℃。在一些實施方案中，晶形顯示出單晶X-射線晶體學分析，具有晶體參數(shù)約等于：晶胞尺寸：α＝90°，β＝91.12(3)°，γ＝90°；晶系：單斜晶系；空間群：P2₁。在一些實施方案中，晶形由式[C₅H₁₃N₂O₂][C₈H₇O₂]表示。