[發(fā)明專利]利培酮緩釋組合物及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710052706.6
• 申請日: 2017-01-24
• 公開（公告）號: CN106822043A
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉鋒;賴樹挺;曹付春;鄭陽;連遠(yuǎn)發(fā)
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州帝奇醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K47/34;A61K47/12;A61K47/10;A61K47/32;A61K31/519;A61P25/18
• 代理公司: 廣州三環(huán)專利代理有限公司44202
• 代理人: 宋靜娜,郝傳鑫

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種緩釋組合物及其制備方法，尤其是一種利培酮緩釋組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

近十幾年來，生物可降解聚合物微球已成為新型給藥系統(tǒng)的重要研究領(lǐng)域之一，該給藥系統(tǒng)將聚乳酸(PLA)、乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)等骨架材料制得的微球可以作為長效制劑的載體，對人體或動物能以肌肉或皮下注射的方式給藥，能夠限制藥物釋放速度及釋放周期，僅用一次給藥能夠長時間維持有效的治療藥物濃度，能夠極小化治療所需的藥物總給藥量，能夠提高患者的藥物治療依從性。

基于專利CN1137756公開的技術(shù)開發(fā)的長效抗精神病藥Risperidal Consta(恒德)以分子量約150kDa的PLGA為載體，利培酮為API，每2周肌肉注射一次。該制劑有效避免每天服藥產(chǎn)生的峰谷濃度，但在首日僅有少量的藥物釋放，隨后出現(xiàn)長達(dá)約3周的藥物釋放停滯期，因此患者在注射該微球后的3周內(nèi)還需要依靠口服給藥普通劑型才能達(dá)到治療效果，臨床使用不方便，患者依從性差。

有研究者認(rèn)為，由于利培酮為水難溶/微溶性藥物，微球載藥量較低時，初始藥物釋放很少，導(dǎo)致藥物血藥濃度出現(xiàn)一定時間的釋放停滯期，隨著載藥量的提高，藥物釋放停滯期逐步減小，當(dāng)載藥量達(dá)到一定范圍時，給藥后即有藥物釋放。如專利CN101653422公開一種可以釋放數(shù)周的利培酮微球組合物，通過提高載藥率(45％以上)來消除釋藥停滯期，但制劑穩(wěn)定性差，經(jīng)長期貯存后，微球的體內(nèi)釋放行為會發(fā)生明顯變化。

也有研究者認(rèn)為，以PLGA為載體時，疏水性組分(LA)與親水性組分(GA)的比例及分子量大小對水溶性藥物的釋放有顯著的影響，PLGA親水性組分比例越高(如LA:GA＝50:50)，分子量越小，藥物溶出越快，可大大縮短釋放停滯期。如專利CN 103338752以兩種不同分子量及單體比例(55-110kDa，LA:GA＝65:35～90:10及4-35kDa，LA:GA＝50:50～75:25)的PLGA的混合物(重量比為70～90:10～30)作為載體制備進(jìn)入體內(nèi)立即釋放的利培酮微球。然而，這種聚合物組合在輻射滅菌過程中易造成表面塌陷，因?yàn)椴煌瑔误w比例及分子量的PLGA在輻射下降解程度不同；再者，由于分子量較低且GA單體比例較高的PLGA在存儲過程中更容易發(fā)生降解，不利于制劑的保存穩(wěn)定性；同時，分子量較低且GA組分比例較高的PLGA輔料的制備、存儲難度較大，成本相對較高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足之處而提供一種給藥后無明顯釋放延遲期或突釋現(xiàn)象、能夠在數(shù)周或更長的時間內(nèi)維持治療血藥濃度、具有良好的釋放性能和較好的穩(wěn)定性的利培酮緩釋組合物。同時，本發(fā)明的另一目的在于提供所述利培酮緩釋組合物的制備方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為：一種利培酮緩釋組合物，所述利培酮緩釋組合物的非溶劑型制備原料包括利培酮、水難溶性聚合物和釋放調(diào)節(jié)劑，所述釋放調(diào)節(jié)劑由有機(jī)親水性物質(zhì)和有機(jī)親油性物質(zhì)組成或者所述釋放調(diào)節(jié)劑為有機(jī)親水性物質(zhì)。本發(fā)明利培酮緩釋組合物的制備原料包括非溶劑型制備原料和溶劑型制備原料。其中，所述非溶劑型制備原料包含利培酮、水難溶性聚合物和釋放調(diào)節(jié)劑，不包括表面活性劑；所述溶劑型制備原料包括水性介質(zhì)和有機(jī)溶劑。

本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物的非溶劑型制備原料中含有釋放調(diào)節(jié)劑，而且所述釋放調(diào)節(jié)劑包含有機(jī)親油性物質(zhì)和有機(jī)親水性物質(zhì)。所述有機(jī)親油性物質(zhì)在體內(nèi)可最終轉(zhuǎn)化為二氧化碳和水，可使微球表面及內(nèi)部產(chǎn)生孔道，增加體液的滲透性，促進(jìn)利培酮的溶出。所述有機(jī)親水性物質(zhì)也可使微球表面及內(nèi)部產(chǎn)生細(xì)微的孔道，這些孔道可以增加微球注射于體內(nèi)后體液的滲透性，促進(jìn)利培酮的溶出，大大縮短或避免了釋放停滯期，同時也促進(jìn)了微球內(nèi)部降解產(chǎn)物的轉(zhuǎn)移。

因此，本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物，通過有機(jī)親油性物質(zhì)和有機(jī)親水性物質(zhì)的釋放調(diào)節(jié)劑的作用，不但可以避免初始突釋現(xiàn)象，而且可以避免利培酮因水溶性較差且聚合物分子量較大時而出現(xiàn)首日釋放后的延遲釋放平臺，維持有效血藥濃度，也解決了以高分子量及LA組分比例高的PLGA作為載體制備的長周期緩釋微球的延遲釋放的問題。

作為本發(fā)明所述利培酮緩釋組合物的優(yōu)選實(shí)施方式，所述利培酮緩釋組合物的非溶劑型制備原料中，釋放調(diào)節(jié)劑的質(zhì)量百分含量為0.1～10％；優(yōu)選地，所述利培酮緩釋組合物的非溶劑型制備原料中，釋放調(diào)節(jié)劑的質(zhì)量百分含量為0.5～8％；優(yōu)選地，所述利培酮緩釋組合物的非溶劑型制備原料中，釋放調(diào)節(jié)劑的質(zhì)量百分含量為1～6％。