[發明專利]混合溶劑體系合成陽離子型水溶性卟啉及金屬卟啉類化合物的方法

在審

• 申請號: 201710051608.0
• 申請日: 2017-01-23
• 公開（公告）號: CN106939004A
• 公開（公告）日: 2017-07-11
• 發明（設計）人: 常毅;劉夢陽;牛夢園
• 申請（專利權）人: 河南師范大學
• 主分類號: C07D487/22
• 分類號: C07D487/22
• 代理公司: 新鄉市平原專利有限責任公司41107
• 代理人: 于兆惠

技術領域

本發明屬于卟啉類化合物的合成技術領域，具體涉及一種利用meso-四（4-吡啶基）卟啉作為前驅物在混合溶劑體系中合成陽離子型水溶性卟啉類化合物及金屬卟啉類化合物的方法。

背景技術

卟啉（porphyrin）是生物體內的一種具有大共軛環狀結構的化合物，其基本骨架是由四個吡咯環通過次甲基相連形成的環狀共扼大分子，其中心的四個氮原子可以與金屬離子結合生成非常穩定的有機配合物，即金屬卟啉。如今，隨著卟啉和金屬卟啉合成的發展，它們在仿生化學、催化、太陽能利用、特種材料、醫學和分析化學等方面有著越來越重要的作用和應用。

近年來，卟啉及金屬卟啉DNA的相互作用已成為研究的熱點，卟啉及金屬卟啉可用于DNA的足跡法、端鏈酶抑制劑的設計、DNA/RNA 雜交的穩定、DNA的三螺旋和四螺旋、抗病毒試劑的開發以及DNA/RNA的選擇性切割試劑的開發等。此外，卟啉類化合物也具有良好的DNA光斷裂特性，它可以插入DNA堿基對之間，并以不同的作用機制使 DNA斷裂。金屬卟啉具有切割DNA和核酸酶的活性，也是DNA結構和動力學研究中非常好的探針。卟啉及金屬卟啉化合物的抗癌活性與其能夠和DNA相互作用有關。因此，對卟啉及金屬卟啉與DNA相互作用的研究將有助于更深地認識DNA本身的結構和功能，有助于卟啉及金屬卟啉在醫學上的應用，如抑制艾滋病毒、流感病毒以及光動力學治療癌癥等，對認識很多疾病的治病機制和藥物的設計也起到非常重要的作用。DNA是水溶性物質，而卟啉大環是脂溶性的，因此對水溶性卟啉的研究尤為重要。

水溶性卟啉及金屬卟啉化合物的生物活性已日益引起人們的關注，常見的制備水溶性卟啉的方法主要有離子化法、糖苷化法、蛋白質和肽偶聯法。McCarthy、Mailard和Vedachalam等分別報道了通過在卟啉meso-位引入氨基酸、糖苷和半乳糖等水溶性基團，改善卟啉的水溶性的工作；Giuntini、Serra和Amessou等人則通過合成蛋白質、氨基酸或肽偶聯卟啉的方法來改善卟啉的水溶性。這些水溶性基團通過酰化或取代等簡單的有機反應被引入到卟啉體系中，有效的改善了卟啉的水溶性，同時對于改善卟啉化合物的光譜吸收以及靶向性都有著積極的作用。但這兩類方法制備的非離子型水溶性卟啉，首先要求選擇含有活性基團的卟啉作為前驅物，這無疑使得成本大大提高；其次引入的糖類、蛋白質或多肽等基團都有較大的分子量，使得整個體系的位阻增大，細胞穿透性降低；再次是水溶性卟啉的提純分離較為繁瑣。Gros等人報道了利用簡單卟啉制備水溶性卟啉的方法，第一種通過含羧酸脂基卟啉脂基水解的方法制備水溶性卟啉；第二種是將四苯基卟啉磺酸化的方法，引入磺酸根使卟啉變為水溶性；第三種利用meso-四（4-吡啶基）卟啉為前驅物，通過和鹵化物烴類反應得到離子化的水溶性卟啉。前兩種方法得到的是陰離子型卟啉，后一種方法得到的是陽離子型卟啉。研究表明：陽離子型卟啉及其金屬化合物比陰離子型卟啉具有更優異的生物活性。這類陽離子型卟啉不僅具有抗病毒、抗細菌的活性，而且在癌癥與腫瘤的光動力學療法中具有誘人的前景。該種方法的成本較低，但是反應的產率以及離子化后的除鹽和提純是一項較為繁瑣的工作。

綜上所述，目前所報道的水溶性卟啉的合成方法大多過程較為繁瑣，并且反應后期的提純增加了生產成本。利用簡單卟啉作為前驅物，通過簡單的操作步驟合成純化水溶性卟啉的方法還沒有相關報道。

發明內容

本發明解決的技術問題是提供了一種工藝簡單、條件溫和、可一次性量產并且純化方法簡單的混合溶劑體系合成陽離子型水溶性卟啉及金屬卟啉類化合物的方法。

本發明為解決上述技術問題采用如下技術方案，混合溶劑體系合成陽離子型水溶性卟啉類化合物的方法，其特征在于具體步驟為：將meso-四（4-吡啶基）卟啉和鹵化物RX溶于N,N-二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶劑中，在氬氣保護下加熱回流10-20h，時間分辨質譜監測原料反應完全，減壓蒸餾除去溶劑，用水和丙酮重結晶得到陽離子型水溶性卟啉類化合物，該合成過程中的反應方程式為：

。

進一步優選，所述的鹵化物為碘甲烷或溴代縮乙二醇單甲醚，該鹵化物與meso-四（4-吡啶基）卟啉的摩爾比為4-10:1。

進一步優選，所述的鹵化物的用量與該鹵化物的沸點相關，其中低沸點的鹵化物與meso-四（4-吡啶基）卟啉的摩爾比為6-10:1，高沸點的鹵化物與meso-四（4-吡啶基）卟啉的摩爾比為4.2:1。