[發(fā)明專利]一種灰綠霉素A及類似物的全合成方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710050127.8
• 申請(qǐng)日: 2017-01-23
• 公開（公告）號(hào): CN106831693A
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 譚偉強(qiáng);夏巖
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 青島理工大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D311/78
• 分類號(hào): C07D311/78;A61P35/00
• 代理公司: 青島高曉專利事務(wù)所37104
• 代理人: 高澤玉

1.一種灰綠霉素A及類似物的全合成方法，其特征在于合成路線反應(yīng)式為：

。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種灰綠霉素A及類似物的全合成方法，其特征在于其合成工藝的具體步驟包括:

(1)：控制溫度在0-50℃下將1-羥基蒽醌類化合物II在第一堿作用下與酰基化試劑在第一反應(yīng)溶劑中反應(yīng)1-24小時(shí)，得到化合物III，其反應(yīng)式為：

其中，1-羥基蒽醌類化合物和酰基化試劑的摩爾比為1:1-1:3，酰基化試劑和堿的摩爾比為1:2-1:5；化合物III中的R₁為氫原子、羥基、甲基或甲氧基中的一種或幾種，R₁為氫原子的個(gè)數(shù)為0-7；1-羥基蒽醌類化合物II為起始原料，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為：

其中R₁為氫原子、羥基、甲基或甲氧基中的一種或幾種，R₁為氫原子的個(gè)數(shù)為0-6；

(2)：控制溫度在20-100℃下將步驟(1)中制得的化合物III在第二堿作用下與β-酮酸酯在第二反應(yīng)溶劑中經(jīng)Knoevenagel縮環(huán)反應(yīng)12-72小時(shí)，生成化合物IV，其反應(yīng)式為：

其中，其中化合物III和β-酮酸酯的摩爾比為1:1.5-1:3，化合物III和堿的摩爾比為1:3-1:10；β-酮酸酯化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

其中R₂為氫原子、羥基、甲基或甲氧基中的一種或幾種，R₂為氫原子的個(gè)數(shù)為0-5，R″為烷基CnH2n+1，其中n為碳原子的個(gè)數(shù)，n的大小為1、2或3；

(3)：控制溫度在-40-20℃下將步驟(2)中制得的化合物IV與三溴化硼溶液在第三反應(yīng)溶劑中經(jīng)脫甲基化反應(yīng)1-12小時(shí)得到化合物I，即灰綠霉素A及類似物，其反應(yīng)式為：

其中，化合物IV與三溴化硼的摩爾比為1:15-1:30。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種灰綠霉素A及類似物的全合成方法，其特征在于所述步驟(1)中的第一反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中一種或多種。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種灰綠霉素A及類似物的全合成方法，其特征在于所述步驟(1)中的?；噭楸郊柞Ｂ?、酰氯R′COCl或酸酐(R′CO)₂O中的一種或多種；其中R′為碳原子數(shù)1-2的烷基。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種灰綠霉素A及類似物的全合成方法，其特征在于所述步驟(1)中的第一堿為三乙胺、哌啶、碳酸鉀或碳酸鈉中的一種或多種。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種灰綠霉素A及類似物的全合成方法，其特征在于所述步驟(2)中的第二堿為三乙胺、哌啶、碳酸鉀或碳酸鈉中的一種或多種。

7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種灰綠霉素A及類似物的全合成方法，其特征在于所述步驟(2)中的第二反應(yīng)溶劑為丙酮、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中一種或多種。

8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種灰綠霉素A及類似物的全合成方法，其特征在于所述步驟(3)中的第三反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷或四氫呋喃中一種或多種。

9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種灰綠霉素A及類似物的全合成方法，其特征在于所述步驟(3)中的三溴化硼溶液中的溶劑為濃度為0.1-2.0mol/L的二氯甲烷、正庚烷或正己烷的一種或多種。