[發(fā)明專利]一種用于創(chuàng)面修復(fù)的環(huán)二肽及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201710049689.0
• 申請(qǐng)日: 2017-01-23
• 公開（公告）號(hào): CN107698526B
• 公開（公告）日: 2020-07-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 耿福能;程永現(xiàn)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川好醫(yī)生攀西藥業(yè)有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C07D241/08
• 分類號(hào): C07D241/08;A61K31/495;A61P17/02;A61P1/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供了一種用于創(chuàng)面修復(fù)的環(huán)二肽及其制備方法。所述環(huán)二肽為環(huán)?(酪氨酸?蘇氨酸)、環(huán)?(酪氨酸?天冬氨酸)中的一種，所述環(huán)二肽均為首次從美洲大蠊中提取分離得到；本發(fā)明還提供了所述環(huán)二肽的提取分離方法；本發(fā)明還提供了一種含有所述環(huán)二肽的藥物組合物；本發(fā)明進(jìn)一步提供了所述環(huán)二肽在治療急慢性胃潰瘍、壓瘡中的應(yīng)用，具有治療效果明顯、創(chuàng)面愈合速度快的優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)藥物領(lǐng)域，涉及環(huán)二肽及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

環(huán)二肽(cyclic dipeptides)又叫2,5-二酮哌嗪的衍生物，該類化合物在人、脊椎動(dòng)物、無脊椎動(dòng)物、植物、細(xì)菌和真菌中均有發(fā)現(xiàn)。由于環(huán)二肽形成一個(gè)穩(wěn)定的六元環(huán)結(jié)構(gòu)，具有一定的構(gòu)象約束作用，有兩個(gè)氫鍵給體和兩個(gè)氫鍵受體，氫鍵是藥物與受體相互作用的主要方式之一，因此環(huán)二肽在藥物化學(xué)中是一個(gè)重要的藥效團(tuán)。目前發(fā)現(xiàn)很多環(huán)二肽具有強(qiáng)的生理活性，例如具有植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑作用、抗腫瘤活性、抗菌及提高免疫功能。

美洲大蠊(Periplaneta americana)為昆蟲綱有翅亞綱蜚蠊目蜚蠊科大蠊屬昆蟲，俗稱“蟑螂”，是世界上生命力最強(qiáng)、最古老，至今繁衍最成功的昆蟲類群之一。美洲大蠊是傳統(tǒng)的中藥材，入藥始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為中品，謂“味咸、寒”。眾多研究表明，美洲大蠊中的化學(xué)成分主要分為兩大類。第一類為信息素是大蠊向體外釋放的具有揮發(fā)性的信息素成分，主要包括性信息素和聚集信息素。第二類為氨基酸和各種昆蟲神經(jīng)肽，是存在于其機(jī)體內(nèi)的化學(xué)成分。本發(fā)明人對(duì)美洲大蠊乙醇提取物的水部分的化學(xué)成分進(jìn)行了研究，分離并鑒定了2個(gè)環(huán)二肽，這2個(gè)環(huán)二肽系新的天然產(chǎn)物，是首次從美洲大蠊中分離得到的。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)環(huán)二肽具有創(chuàng)面修復(fù)的功能。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所述的用于創(chuàng)面修復(fù)的環(huán)二肽為環(huán)-(酪氨酸-蘇氨酸)、環(huán)-(酪氨酸-天冬氨酸)中的任意一種。

所述的環(huán)-(酪氨酸-蘇氨酸)、環(huán)-(酪氨酸-天冬氨酸)的結(jié)構(gòu)式分別為：

本發(fā)明還提供了環(huán)二肽的藥物組合物，所述藥物組合物包括環(huán)-(酪氨酸-蘇氨酸)或環(huán)-(酪氨酸-天冬氨酸)中的任意一種，或其藥學(xué)上可接受的衍生物及其鹽類。

進(jìn)一步的，所述藥物組合物為藥物制劑，由環(huán)-(酪氨酸-蘇氨酸)或環(huán)-(酪氨酸-天冬氨酸)中的任意一種，或其藥學(xué)上可接受的衍生物及其鹽類作為活性成分和藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。

其中固體制劑包括：片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；半固體制劑包括軟膏劑、栓劑等；液體制劑包括：溶液劑、注射劑、噴霧劑等；眼用制劑包括：滴眼劑、眼用凝膠劑等。

本發(fā)明還公布了環(huán)二肽的制備方法：

a.取美洲大蠊粉碎置于70～95％的乙醇中浸泡12h，回流提取2～3次，濃縮至無醇味，獲得提取液，往提取液中加入水，混合均勻后，靜置，冷卻，過濾，減壓濃縮至大蠊重量的0.1～0.2倍，得到總提取液；

b.總提取液行MCI gel CHP 20P柱梯度洗脫得11個(gè)組分，分別為F1～F11，流動(dòng)相為甲醇-水，洗脫流程為：0min，甲醇：水的體積比為20％：80％到40min，甲醇：水的體積比為100％：0％，洗脫流速為1ml/min；F4經(jīng)RP-18柱得6個(gè)組分，分別為F4.1～F4.6，流動(dòng)相為甲醇-水，洗脫流程為：0min，甲醇：水的體積比為10％：90％到30min，甲醇：水的體積比為100％：0％，洗脫流速為0.5ml/min；將F4.2經(jīng)Sephadex LH-20凝膠色譜過濾和半制備HPLC得環(huán)-(酪氨酸-蘇氨酸)和環(huán)-(酪氨酸-天冬氨酸)。

進(jìn)一步的，所述的Sephadex LH-20凝膠色譜以甲醇-水等體積混合液為流動(dòng)相，流速為10ml/min。