[發明專利]聚乙二醇維生素E琥珀酸酯修飾載替加環素銀納米粒及制備與應用

有效

• 申請號: 201710047249.1
• 申請日: 2017-01-22
• 公開（公告）號: CN106727431B
• 公開（公告）日: 2019-10-29
• 發明（設計）人: 杜永忠;康旭琪;姜賽平;應曉英
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/22;A61K31/65;A61K33/38;A61P31/04
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 趙杭麗

本發明提供一種聚乙二醇維生素E琥珀酸酯修飾的載替加環素銀納米粒。首先在聚乙二醇維生素E琥珀酸酯的穩定作用下，通過柯肯達爾效應形成中空銀納米粒，合成聚乙二醇維生素E琥珀酸酯修飾銀納米粒，提高中空銀納米粒的穩定性，降低銀納米粒氧化所造成的毒性。利用聚乙二醇維生素E琥珀酸酯修飾載替加環素銀納米粒的中空結構有效負載抗菌藥物替加環素。該納米粒具有較小的粒徑，可穿過細菌的細胞壁、破壞細胞膜、進入細胞質，并通過銀納米粒和替加環素的協同抗菌作用，顯著降低藥物的最小抑菌濃度和最小殺菌濃度，克服大腸桿菌對替加環素的耐藥性?？勺鳛樾滦涂咕{米材料，制備抗細菌耐藥藥物，應用于生命科學領域與制藥領域。

技術領域

本發明屬納米粒的制備，涉及一種載替加環素銀納米粒，具體涉及聚乙二醇維生素E琥珀酸酯修飾銀納米粒和制備方法，以及聚乙二醇維生素E琥珀酸酯修飾銀納米粒在制備抗耐藥菌藥物替加環素中的應用。

背景技術

近年來，隨著抗菌藥物在臨床的廣泛應用，多重耐藥和泛耐藥菌株日益增多，不動桿菌出現了多重耐藥甚至全耐藥株，導致部分醫院暴發不動桿菌流行，給臨床感染的治療帶來嚴峻的挑戰。替加環素(Tigecycline)作為首個(2005年6月)被美國食品和藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準的新一代廣譜的甘氨酰四環素類抗菌藥物，能克服由細菌外排及核糖體保護所導致的四環素耐藥性，對常見致病菌或多重耐藥菌保持良好的抗菌活性，成為控制臨床多重耐藥或泛耐藥不動桿菌感染的“最后選擇”，但也有研究發現不動桿菌對替加環素也存在耐藥性，其耐藥機制可能與外排泵系統主動外排有關。

納米材料在力學、光學、磁性、超導性能、介電性能、光學性能等方面具有優異的綜合性能，因此吸引了各國政府和科研工作者的廣泛關注。銀納米粒子作為一種新興的功能納米材料，具有很高的比表面積和表面活性，在催化材料、防靜電材料、低溫超導材料和生物傳感器材料等方面有廣泛應用。銀納米粒的抗菌性能早有研究，可殺死與其接觸的大多數細菌、真菌、霉菌、孢子等微生物，并對耐藥病原菌如耐藥大腸桿菌、耐藥金葡萄球菌、耐藥綠膿桿菌、化膿鏈球菌、耐藥腸球菌，厭氧菌等有全面的抗菌活性，近年來在抗菌材料領域有廣泛應用。目前普遍認為銀納米粒的殺菌特性可能通過以下不同途徑進行：(1)通過與細菌表面的蛋白質分子結合，裂解質子泵，調節膜蛋白或磷脂雙分子層的通透性，使得H⁺外漏，導致細菌的細胞膜裂解而發揮殺菌作用；(2)與含有巰基的供電子體反應來抑制多種細胞膜上酶的活性，起到抗菌作用；(3)與蛋白質以及核酸反應，破壞細菌的遺傳物質，抑制增殖；(4)銀納米粒進入菌體并與其遺傳物質結合，形成不可逆的聚合體，引起DNA構型的改變抑制其繁殖。隨著銀納米粒研究的深入，其潛在的毒副作用日益凸顯，如體內的蓄積性、神經毒性和胚胎發育毒性等。銀納米粒表面容易被氧化，在水、體液、生物體內容易釋放離子態銀是銀納米粒毒性作用的主要原因。

聚乙二醇維生素E琥珀酸酯(D-α-Tocopherol polyethylene glycol succinate，TPGS)是一種安全、優良的非離子型表面活性劑，廣泛應用于聚合物納米粒、聚合物膠束、納米脂質體等納米載藥系統中。其具有生育酚酯的結構，有一定的抗氧化能力，擁有聚乙二醇的優點(體內長循環、半衰期延長、提高藥物的細胞攝取)，并具有抑制P糖蛋白外排功能，可應用于抑制耐藥細菌外排泵，實現克服耐藥。

發明內容

本發明的第一個目的是提供一種聚乙二醇維生素E琥珀酸酯修飾載替加環素銀納米粒，該納米粒由聚乙二醇維生素E琥珀酸酯、銀納米粒和替加環素所組成，其質量百分比為：聚乙二醇維生素E琥珀酸酯63.13％-94.51％；銀納米粒1.82％-33.96％；替加環素2.54％-3.84％。聚乙二醇維生素E琥珀酸酯的分子量范圍為1513～10513，結構式如下：

其中聚乙二醇鏈的聚合度(n)為23～230。

本發明的第二個目的是提供聚乙二醇維生素E琥珀酸酯修飾載替加環素銀納米粒的制備方法，具體通過以下途徑實現：