[發明專利]一種6’-取代苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物及其制備和應用

有效

• 申請號: 201710039030.7
• 申請日: 2017-01-18
• 公開（公告）號: CN106749220B
• 公開（公告）日: 2019-08-06
• 發明（設計）人: 陳志龍;鮑曉璐;朱偉波;吳卓;張瑞景;任何;張金燕;朱興博;周花園;唐鶴生;虞鑫海;嚴懿嘉
• 申請（專利權）人: 東華大學;陳志龍
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;C07D498/04;A61K31/437;A61K31/423;A61P9/10;A61P9/12;A61P25/06
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所 31233
• 代理人: 黃志達

本發明涉及一種6’?取代苯并咪唑?4?取代甲基吲哚衍生物及其制備和應用，結構式為：在苯并咪唑的6位上引入苯并噁唑以及吡啶并噁唑基團，再用4?取代吲哚代替沙坦類藥物聯苯結構中的苯基，并通過增減苯并咪唑2位上碳鏈的長度來尋找最優鍵長而設計合成的。在制備預防和治療高血壓、冠心病、心腦腎血管疾病、偏頭痛、肺動脈高壓疾病藥物中的應用。

技術領域

本發明屬于拮抗劑及其制備和應用領域，特別涉及一種6’-取代苯并咪唑-4-取代甲基吲哚衍生物及其制備和應用。

背景技術

1970年Marshall等人合成了第一個血管緊張素II(AngiotensinⅡ，AⅡ)受體拮抗劑--肽類化合物沙拉新(Saralasin:Sarl-Ala8-AngⅡ)，它與血管緊張素II的結構十分相似，其對離體組織有專屬性拮抗作用。但在臨床實際應用中，由于口服無效、代謝不穩定且會使部分AⅡ產生激動作用而受到限制。1982年，日本武田制藥公司在研究咪唑乙酸類化合物的利尿降壓作用時，發現S-8307能夠抑制AⅡ誘發的兔動脈收縮和升壓效應，雖然活性較弱，但屬于AⅡ受體專一性拮抗劑，且沒有沙拉新的激動效應。80年代末期，Dupont公司(Med.Rev.1992,12:149-158)和Smithkline Beecham公司(Drugs of the fixture.1992,17:575-593)的研究人員，將AⅡ的C－末端區域與S-8307排列比較，對S-8307進行了系列的結構修飾，結果分別得到了兩種不同結構類型的、都具有較高活性的化合物Dup-753(Losartan，氯沙坦)和SK&F-108566(Eprosartan，伊普沙坦)，氯沙坦于1994年在瑞典上市(Drugs of the Future.1997,22:1079-1085)。伊普沙坦于1997年在德國上市(Drugs ofthe future.1996,21(8):794-798)。

非肽類AⅡ受體拮抗劑以其與AⅡ受體親和力強、選擇性高、口服有效、作用時間長等優點而被看好，是一類很有前途的降壓藥。目前上市的非肽類AⅡ受體拮抗劑有纈沙坦、氯沙坦、伊普沙坦、伊貝沙坦、替米沙坦等。

氯沙坦(Losartan)于1994年在瑞典上市，成為第一個用于臨床的ARB類藥物。對氯沙坦的構效關系的研究表明：在芐基對位引入1個額外的苯環，構成聯苯結構，生物活性提高；引人的苯環鄰位有一酸性官能團，酸性越強親和力越大，例如：-CN、-COOMe、CF₃、-CONH₂等均能達到和羧酸相同的親和力，四氮唑不僅如此，而且4個氮原子能容納負電荷分布與受體上正電荷中心相互作用，效果更好；末端苯環上的酸性取代基位置十分重要，2’、6’雙取代使聯苯不在同一平面并且使旋轉障礙增加，會導致親合力下降一個數量級；咪唑環的2位取代基為長度3～4個碳原子的親脂性側鏈，如正烷烴；而支鏈烷烴、環烷烴和芳香取代基均降低親合力；咪唑環4位最好是1個親脂性的大功能團或基團；咪唑環5位取代基為能形成氫鍵的小基團，如醇、醛、酸等。

氯沙坦的發現為AngⅡ受體拮抗劑的研究提供了分子模型，揭示了該類化合物的3大部分結構：咪唑環結構、4-亞甲基-1,1’-聯苯結構、四氮唑結構。近年來許多國家都以此為模板，進行結構修飾和改造，得到更多良好的AT₁受體拮抗劑。

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑大多是對氯沙坦結構的改造，如Candesartan(J.Med.Chem.1993,36，15:2182-2195)、Pomisartan(中國藥科大學學報,2005,36，2:99-101)、TAK-536(J.Med.Chem.1996,39，26:5228-5235)等是將氯沙坦的咪唑結構用苯并咪唑結構代替。對苯并咪唑類化合物的研究，主要集中在對苯并咪唑6位(Pomisartan、Telmisartan等)和7位(如Candesartan等)的修飾。

發明內容