[發(fā)明專利]β-欖香烯二聚體衍生物、其制備方法及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710038980.8
• 申請日: 2017-01-19
• 公開（公告）號: CN106866418B
• 公開（公告）日: 2018-07-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐進宜;陳繼超;王天雨;許海;王若研;許婷;陳曉彤
• 申請（專利權(quán)）人: 石藥集團遠大（大連）制藥有限公司
• 主分類號: C07C69/36
• 分類號: C07C69/36;C07C69/38;C07C69/60;C07C69/42;C07C69/708;C07C69/83;C07C69/767;C07C69/608;C07C69/75;C07C67/08;C07C67/14;C07C43/162;C07C41/01
• 代理公司: 北京精金石專利代理事務(wù)所(普通合伙) 11470
• 代理人: 劉曄

本發(fā)明涉及天然藥物和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體公開了一類β?欖香烯二聚體衍生物(I)、(II)、(III)或(IV)，其中X、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和Y的定義同說明書。本發(fā)明還公開了這些β?欖香烯二聚體衍生物的制備方法，以及含該β?欖香烯二聚體衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，以及其在抗氧化方面的應(yīng)用。藥理學(xué)研究表明本發(fā)明的衍生物具有低毒有效的抗氧化作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類欖香烯二聚體衍生物，具體涉及一類β-欖香烯二聚體衍生物、其制備方法及其用途。

背景技術(shù)

動脈粥樣硬化(AS)是心腦血管事件發(fā)生的共同病理生理基礎(chǔ)，是引起心腦血管疾病和死亡的一個重要因素。研究表明，AS的發(fā)生發(fā)展與氧化應(yīng)激有著密切關(guān)系。AS發(fā)生的危險因素，如高膽固醇血癥、糖尿病、高血壓、吸煙等都會誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞等產(chǎn)生過量氧自由基(ROS)，而這些ROS參與AS從脂紋病變到斑塊破裂的整個發(fā)展過程，并介導(dǎo)了血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞及單核巨噬細胞功能改變及損傷，同時又促進了炎癥反應(yīng)。因此尋找新型的針對性強的抗氧化劑仍然是防治AS的首要任務(wù)。合成抗氧化劑由于其臨床毒副作用正逐漸被淘汰，而天然抗氧化劑以其獨有的安全性在臨床上的使用日益增加。

β-欖香烯是從溫莪術(shù)(C.Wenchowensis)的根莖中分離出來的倍半萜烯化合物，是欖香烯的主要活性成分。研究已表明，β-欖香烯具有抗氧化損傷作用，具有潛在的抗動脈粥樣硬化作用(毛利飛,霍偉敏,柳軍,等.中國臨床藥理與治療學(xué),2012,17:727.)。通過對β-欖香烯進行結(jié)構(gòu)修飾，發(fā)現(xiàn)兩個13-β-欖香烯二聚體衍生物(5r和5s)相對于單體衍生物對氧化損傷的人體內(nèi)皮細胞具有更高的抗氧化活性，同時對正常人體內(nèi)皮細胞顯示出較低的毒性作用(Chen J.C.,Duan W.L.,Bai R.R.,et al.Bioorg Med Chem Lett.2014,24:3407.)。鑒于此，設(shè)計合成結(jié)構(gòu)新穎、種類多樣的β-欖香烯二聚體衍生物，分析總結(jié)構(gòu)效關(guān)系，發(fā)現(xiàn)抗氧化作用更強、毒性更低的先導(dǎo)化合物，對治療動脈粥樣硬化相關(guān)疾病具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，提供一種新的、抗氧化作用更強、毒性更低的β-欖香烯二聚體衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明所要解決的另一個技術(shù)問題是提供了含有上述β-欖香烯二聚體衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的抗氧化的藥物組合物。

本發(fā)明所要解決的再一個技術(shù)問題是提供了上述β-欖香烯二聚體衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途。

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的。

本發(fā)明提供了一種用β-欖香烯為原料制備的β-欖香烯二聚體衍生物，藥理學(xué)研究表明本發(fā)明的衍生物具有低毒有效的抗氧化作用。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

具有通式(I)、(II)、(III)或(IV)的β-欖香烯二聚體衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中X選自-OC(O)-、-O-、-S-、-N(R)-，R選自H、未取代或取代的C_1-5直鏈烷基、或未取代或取代的C_3-5支鏈烷基；

Y選自-OC(O)-、-O-或-S-；