[發明專利]用于包括瑞格列凈的短半衰期藥物的組合立即/延遲釋放遞送系統

在審

• 申請號: 201710037150.3
• 申請日: 2011-07-07
• 公開（公告）號: CN107080846A
• 公開（公告）日: 2017-08-22
• 發明（設計）人: 詹姆斯·特林卡·格林;威廉·歐文·威爾基松
• 申請（專利權）人: 詹姆斯.特林卡.格林;威廉.歐文.威爾基松
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/7056;A61K9/22;A61K9/52;A61P3/10
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司11227
• 代理人: 彭鯤鵬,鄭斌

本申請是申請日為2011年7月7日、申請號為“201180039967.5”、發明名稱為“用于包括瑞格列凈的短半衰期藥物的組合立即/延遲釋放遞送系統”的中國專利申請的分案申請，原申請是國際申請PCT/US2011/043143的中國國家階段申請。

技術領域

本發明涉及用于包括瑞格列凈的短半衰期藥物的組合立即/延遲釋放遞送系統。

背景技術

糖尿病的流行日益受到全世界人的關注。在2007年，約有2.46億人受該疾病影響，并且每年有另外7百萬人患上該疾病。估計到2025年將有3.8億人患有糖尿病。

糖尿病是以高血糖為特征的代謝綜合征，它由胰島素分泌的絕對缺乏引起(1型糖尿病)或者由對胰島素作用的抗性與胰島素分泌的補償性增加不充分組合引起(2型糖尿病)。慢性高血糖是微血管并發癥(例如，視網膜病、腎病和神經病)的主要風險因素。如果采用較健康生活方式的嘗試未能達到并維持目標血糖水平，則需要額外的治療。

發明內容

本發明涉及用于短半衰期藥物(例如抗糖尿病的依碳酸瑞格列凈(remogliflozin etabonate))的新劑型，所述劑型提供立即釋放的藥物并且還提供延遲釋放的第二批(bolus)藥物，從而可實現每天一次至少250mg依碳酸瑞格列凈的給藥方案，同時提供對血漿葡萄糖的有效控制；并且本發明涉及采用這種劑型治療糖尿病的方法。

附圖說明

圖1是本文所述藥物組合物之片劑的橫截面示意圖。

圖2是本文所述藥物組合物之片劑的第二實施方案的橫截面示意圖。

圖3是本文所述藥物組合物之片劑的第三實施方案的橫截面示意圖。

圖4是本文所述藥物組合物之膠囊的橫截面示意圖。

縮寫

SGLT(鈉葡萄糖協同轉運蛋白) A1C(血紅蛋白A1C)

UKPDS(英國前瞻性糖尿病研究) HDL(高密度脂蛋白)

ADA(美國糖尿病協會) QD(每天一次)

BID(每天兩次) T2DM(2型糖尿病)

GI(胃腸) GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)

DPP-IV(二肽基蛋白酶IV) HMG CoA(3-羥基-3-甲基-戊二酸單酰輔酶A)

ACAT(酰基輔酶A：膽固醇O-酰基轉移酶)

LHRH(黃體生成素釋放激素)

AUC(曲線下面積) IR(立即釋放)

MR(修飾/持續釋放) MTP(微粒體甘油三酯轉移)

FPG(空腹血漿葡萄糖)

糖尿病

最近，人們已將注意力集中在作為治療糖尿病之新藥物靶標的鈉葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium glucose cotransporter 2，SGLT2)的潛力上(1)。SGLT家族由主動轉運葡萄糖和半乳糖穿過腸膜和腎膜(與鈉離子轉運偶聯的過程)的多種同種型組成(2)。SGLT2是主要位于腎近端小管S1段中的低親和力、高容量的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白(3)。在健康人中，腎中濾出的大于99％的血漿葡萄糖被重新吸收。SGLT2有助于約90％的這種重新吸收。剩余的10％很可能由SGLT1(位于腸中和腎近端小管中的高親和力協同轉運蛋白)介導。SGLT2突變失活的人表現出持久的腎糖尿，但在其他方面是健康的(4，5)。因此，抑制SGLT2似乎是改善葡萄糖穩態的有吸引力的方法。期望SGLT2抑制通過提高尿葡萄糖排泄來從血流中清除葡萄糖，該機制不需要來自起不重要作用之胰β細胞的胰島素分泌。

理想地，這種葡萄糖轉運蛋白的抑制應該發生在餐后葡萄糖移動(glucose excursion)階段(餐后葡萄糖進入血液)期間。在健康的非糖尿病對象中，餐后2小時的血液葡萄糖水平通常＜120mg/dl并且很少＞140mg/dl。在開始進餐后～1小時葡萄糖水平達到峰值，然后在2～3小時內恢復至餐前水平(6，7)。餐后葡萄糖水平的這種升高和降低由第一相胰島素應答介導，其中大量內源性胰島素通常在10分鐘內響應于營養攝入而釋放。在患有2型糖尿病的個體中，第一相胰島素應答嚴重降低或不存在，導致在整個一天的大多數時間中持續升高的餐后葡萄糖(8)。