[發明專利]4-氧雜-4;5;6;7-四氫苯并[B]呋喃-3-羧酸類化合物及其應用

有效

• 申請號: 201710036498.0
• 申請日: 2017-01-18
• 公開（公告）號: CN106905273B
• 公開（公告）日: 2019-05-14
• 發明（設計）人: 萬一千;丁小妹;黃漫娜;朱新海
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C07D307/84
• 分類號: C07D307/84;C07D405/06;C07D409/06;A61P31/04
• 代理公司: 廣州科粵專利商標代理有限公司 44001
• 代理人: 蔣歡妹;莫瑤江

本發明公開了一種結構式如式I所示的4?氧雜?4,5,6,7?四氫苯并[B]呋喃?3?羧酸類化合物：本發明的制備方法快速、方便、成本低，得到的4?氧雜?4,5,6,7?四氫苯并[B]呋喃?3?羧酸衍生物對NDM?1具有較好的抑制作用，可作為NDM?1的抑制劑，從而能夠治療由NDM?1引起的耐藥細菌感染，具有良好的藥物應用前景。

技術領域：

本發明涉及藥物化學技術領域，具體涉及一種4-氧雜-4,5,6,7-四氫苯并[B]呋喃-3-羧酸類化合物及其應用。

背景技術：

新德里金屬-β-內酰胺酶(New Delhi metallo-β-lactamse-1,NDM-1)，是一種新發現的可水解β-內酰胺類化合物的酶(Bioorg.Med.Chem.Lett.2014；24,386-9)。該酶屬于Ambler分類中的B類，是一組酶活性部位為金屬離子，且必須依賴金屬離子發揮催化活性的β-內酰胺酶。該酶通過水解β-內酰胺環使幾乎所有含有β-內酰胺環的抗生素失活(Proteinscience:a publication of the Protein Society.2011；20,1484-91.)。能夠產生該類酶的細菌被稱為“超級細菌”。該菌株傳播速度極快，并且感染了該細菌的病人很難被治愈。

2011年，Dmitrienko等人專利保護了一系列頭孢菌素衍生物，可作為絲氨酸β-內酰胺酶和金屬β-內酰胺酶的抑制劑，對NDM-1具有一定的抑制活性(WO2011103686A1)。2013年，Livermore等人報道了化合物ME1071，它對NDM-1有微弱的抑制作用(J.Antimicrob.Chemother.2013,68,153-158.)。Hodder等人通過高通量篩選，得到了兩個對NDM-1具有較好抑制活性的化合物，分別是4-氨基-1,8-萘二甲酰亞胺A0966和柔紅霉素1656，它們的抑制IC50值都為0.7μM(Bioorg.Med.Chem.2013,21,3138-3146)。2015年，Vila等人的研究發現含有雙噻唑烷結構骨架的化合物，對NDM-1具有一定的抑制作用，其中化合物L-CS319的抑制IC50值為23±2μM，尤為重要的是他們初步探討了化合物與NDM-1的相互作用模式(ACS Infect.Dis.2015,1(11),544-554)。在國內，楊科武等人合成了一系列β-磷內酰胺類化合物，其中一個化合物對NDM-1具有微弱的、時間依賴性抑制作用，當濃度為100μM時，其抑制率為53％(Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,5855-5859)。鄭珩等人的研究發現，噻吩羧酸類衍生物對NDM-1具有一定的抑制作用，代表性化合物的抑制IC50值為280μM(PLoS One 2013,8,e62955)。此外，天津市國際生物醫藥聯合研究院在NDM-1抑制劑方面進行了相對系統的研究，先后公開了多種具有NDM-1抑制活性的化合物(CN 102626408A，CN103159733A，CN 103130692A，CN 103127048A，CN 103156832A，CN 103156833A，CN103156834A，CN 103191091A，CN 103156844A)。

盡管已報道的很多化合物對NDM-1有抑制作用，但有較少化合物是臨床有效的。因此，基于NDM-1酶晶體結構特點，利用計算機輔助設計，我們從1,3-環己二酮出發，高產率合成一系列4-氧雜-4,5,6,7-四氫苯并[B]呋喃-3-羧酸衍生物，希望對NDM-1在臨床上具有抑制作用。

本發明是在國家自然科學基金(21272287)和中央高校科研業務費(16lgpy16)資助下而進行的研究。

發明內容：

本發明的目的是提供一種4-氧雜-4,5,6,7-四氫苯并[B]呋喃-3-羧酸類化合物及其應用。

本發明是通過以下技術方案予以實現的：

一種結構式如式I所示的4-氧雜-4,5,6,7-四氫苯并[B]呋喃-3-羧酸類化合物：