[發明專利]乙酰胺類化合物及其用途

有效

• 申請號: 201710034798.5
• 申請日: 2017-01-17
• 公開（公告）號: CN106905247B
• 公開（公告）日: 2019-05-17
• 發明（設計）人: 朱進;黃瑾;陳文華;姚雪;凌大正;王曼炯;蔣華良;李劍
• 申請（專利權）人: 華東理工大學
• 主分類號: C07D239/95
• 分類號: C07D239/95;C07D405/12;C07D409/12;C07D401/12;A61P33/06
• 代理公司: 上海順華專利代理有限責任公司 31203
• 代理人: 陸林輝

本發明涉及一種乙酰胺類化合物及其用途。本發明公開了一類結構新穎的N?(4?取代苯乙基)酰胺類化合物。通過體外活性測試實驗表明該類化合物對半胱氨酸蛋白酶(FP?2)和二氫葉酸還原酶(DHFR)具有酶抑制活性，且經殺瘧實驗結果表明：該類化合物對野生、耐藥瘧原蟲都具有抑制作用。

技術領域

本發明涉及一種乙酰胺類化合物及其用途，具體地說，涉及一種N-(4-取代苯基)乙酰胺類化合物及其用途。

背景技術

瘧疾是世界上最嚴重的流行病之一。有100多個國家和地區的大約30億人口受到瘧疾的威脅，全球每年患瘧疾的人有3.5～5億，每年死于瘧疾的患者為150～270萬，其中約一半為兒童，90％的病例發生在非洲和亞洲的貧困國家。在我國流行瘧區主要包括海南和云南等19個省市，自治區，約數百萬人發病。雖然目前已存在有效的抗瘧疾藥物，但瘧疾患者的死亡率逐年上升，主要原因是瘧原蟲對有限的抗瘧藥物很快適應，產生了嚴重的抗藥性。

瘧疾防治在很大程度上還依賴于化學藥物的預防和治療。近70多年來，只有少數藥物適用于臨床，而抗藥性瘧原蟲株日漸增多。隨著生物化學、分子生物學和分子藥理學等相關學科的不斷發展，揭示了許多酶和受體在生物體內的生物化學過程中的作用，以在生物體內起關鍵性作用的酶，作為藥物作用靶點進行新藥設計已經成為新藥研究開發的發展趨勢。新型抗瘧原蟲藥物的設計是以一種在瘧原蟲生命周期中起重要作用的半胱氨酸蛋白酶(falcipain)為靶點，推動這個發展過程的是人們對木瓜蛋白酶半胱氨酸蛋白酶這個藥物靶標認識的不斷深入。瘧原蟲通過消化紅細胞，作為主要的氨基酸來源用于自身的蛋白質合成。已知在血紅蛋白的降解過程中，有三種瘧原蟲蛋白酶起重要的作用。其中Plasmepain I和II屬天門冬氨酸蛋白酶，falcipain屬半胱氨酸蛋白酶。天門冬氨酸蛋白酶抑制劑主要作用于分瓣原蟲和紅細胞破裂；半胱氨酸蛋白酶抑制劑主要作用于原蟲營養體，特異性地作用于瘧原蟲生命周期中紅細胞降解的第一步，使瘧原蟲因缺少合成自身蛋白的自由氨基酸而死亡。而臨床上廣泛應用的抗瘧藥氯喹則通過抑制游離血紅素的聚合，使瘧原蟲被游離原血紅素釋放的大量游離基殺死。

顯然半胱氨酸蛋白酶抑制劑殺死瘧原蟲的機制和氯喹不同。因此選擇半胱氨酸蛋白酶作為抗瘧新藥研究的靶點，可望克服抗瘧藥物的耐藥性問題。半胱氨酸蛋白酶是Mr約為21,000～30,000的蛋白質，在pH 4～6.5時具有最高水解活性，它的活性部位具有半胱氨酸殘基，原蟲的半胱氨酸蛋白酶屬于木瓜蛋白酶家族。已知的瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶有四個亞型，falcipain-1，falcipain-2A，falcipain-2B和falcipain-3。Falcipain-1是第一個表達得到的瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶，其生物學研究表明，它對瘧原蟲的無性生殖階段并無影響，但能顯著的影響卵囊的功能。falcipain-2A和falcipain-2B具有97％的同源性，氨基酸序列的7位有所不同。通過寡核苷酸探針的監測發現，falcipain-2B mRNA的表達水平比falcipain-2A低。然而falcipain-2A和falcipain-2B在瘧原蟲營養體晚期其表達的時間依賴性和峰值極為相似，這表明兩種不同的亞型具有相似的生物學功能。falcipain-3與falcipain-2(FP-2)在催化域有66.6％的同源性，但是它們表達的階段有所不同。falcipain-2在營養體階段表達達到最高峰，而falcipain-3在更為成熟的瘧原蟲階段表達達到高峰。falcipain-3的晶體結構還未見報道。在這幾種亞型中falcipain-2的研究最多，因此其抑制劑的開發亦受到更為廣泛的關注。除了對半胱氨酸蛋白酶falcipain-2有抑制作用，對二氫葉酸還原酶(dihydrofolatere ductase，DHFR)也有抑制作用。