[發明專利]1/5水頭孢孟多酯鈉化合物

有效

• 申請號: 201710034413.5
• 申請日: 2017-01-18
• 公開（公告）號: CN106699775B
• 公開（公告）日: 2019-05-10
• 發明（設計）人: 廖愛國
• 申請（專利權）人: 海南美大制藥有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/04;A61K31/546;A61P31/04
• 代理公司: 北京康思博達知識產權代理事務所(普通合伙) 11426
• 代理人: 劉冬梅;路永斌

本發明公開了1/5水頭孢孟多酯鈉化合物及其制法，每摩爾頭孢孟多酯鈉含1/5摩爾水。本發明方法所制備的頭孢孟多酯鈉化合物，雜質含量低，穩定性好，具有更廣泛的應用前景。

技術領域

本發明屬于化學工程醫藥結晶技術領域，具體涉及一種1/5水頭孢孟多酯鈉化合物及其制法。

背景技術

頭孢孟多酯鈉是由美國Lilly公司于1972年創制成功，1978年首先在英國上市，頭孢孟多酯鈉別名為甲酸(酰)芐四唑頭孢菌素鈉、羥芐四唑頭孢菌素、頭孢羥唑、羥唑頭孢菌素、先鋒羥芐唑、頭孢孟多甲酸酯鈉、先鋒羥芐唑等，是一種殺菌作用強的第2代半合成頭孢菌素，兼有第1代和第3代頭孢菌素的某些優點，對β-內酰胺酶較穩定，抗菌譜廣。

文獻報道，頭孢孟多酯鈉的合成主要有以下幾條路線：路線1，以3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮雜二環辛-2-烯-2羧酸為起始原料，3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮雜二環辛-2-烯-2羧酸與1-甲基-5-巰基-1,2,3,4-四氮唑反應生成中間體(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸與甲酰基扁桃酰氯反應生成頭孢孟多酯酸，與異辛酸鈉成鹽得到頭孢孟多酯鈉，該工藝采用水相法引入甲巰四氮唑，需在較高溫度下進行，反應物3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮雜二環辛-2-烯-2羧酸和生成物(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸均容易降解，產品純度較低。同時草酰氯價格高、毒性大，且使用草酰氯使得手性碳原子產生外消旋體，產物中含有異構體。路線2，甲酰基扁桃酸與1-甲基-5-巰基-1,2,3,4-四氮唑反應生成活性酯，再與(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸反應生成頭孢孟多酸，與異辛酸鈉成鹽得到頭孢孟多酯鈉。該工藝使用了DCC等毒性較大和過敏性較大的物質，生產上需要進行嚴格的勞動保護。路線3，以(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸為起始原料，經硅烷化保護的(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸與甲酰基扁桃酰氯反應生成頭孢孟多酸，與異辛酸鈉成鹽得到頭孢孟多酯鈉。該工藝使用了六甲基二硅胺烷保護7位氨基和2位羧基，反應中產生的副產物NH₃影響酰化反應，需要較長時間才能將其清除干凈，反應時間長，成本高，同時加入傅酸劑N,N-二甲基苯胺中和反應中產生的HCl，由于N,N-二甲基苯胺有致癌毒性，因此生產安全性難以保證。路線4，以(6R,7R)-7氨基-3[(Z)-2-(4-甲基噻唑)-5-基]乙烯基-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸為起始原料，步驟與合成路線2基本相同，只是硅烷化試劑不同，采用氯硅烷和胺烷混合硅烷化試劑，硅胺烷產生的副產物NH₃可以被氯硅烷產生的HCl中和，不需要加入N,N-二甲基苯胺，增加了操作的安全性，減少了環境污染。

此外，上述方法制備的頭孢孟多酯鈉化合物為無水物，存在著儲存穩定性差、熱分解溫度低、流動性差、易吸濕等等嚴重問題。從而影響產品質量，造成制劑產品不澄清，濁度不合格，并且降低了制劑的穩定性。本發明在路線3和路線4的基礎上對頭孢孟多酯鈉化合物的合成工藝進行了改進和優化，從而獲得一種性能更為優良的頭孢孟多酯鈉化合物。

發明內容

本發明公開了一種頭孢孟多酯鈉新的溶劑化物，更具體的為1/5水頭孢孟多酯鈉化合物，即每摩爾頭孢孟多酯鈉化合物含1/5摩爾水，分子式為：分子量為：516.09，結構式為：