[發明專利]一種含腈基喹啉結構的葡萄糖激酶活化劑及其用途

在審

• 申請號: 201710034115.6
• 申請日: 2015-02-12
• 公開（公告）號: CN106800532A
• 公開（公告）日: 2017-06-06
• 發明（設計）人: 蔡子洋
• 申請（專利權）人: 佛山市賽維斯醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D215/48
• 分類號: C07D215/48;A61P3/10
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及2型糖尿病的治療的藥物領域。更具體地講，本發明涉及對2型糖尿病有治療作用的一種含腈基取代的喹啉結構的葡萄糖激酶活化劑、其制備方法，以及在制藥上的用途。

背景技術

糖尿病包含一系列綜合征，其特征為身體不能產生足夠的胰島素或正常使用胰島素。大多糖尿病患者在臨床上可被劃分為胰島素依賴型糖尿病(IDDM)或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)。幾乎所有類型的糖尿病都起因于胰島素分泌和血中濃度減少或組織對胰島素的反應降低(胰島素抵抗)，這通常與和胰島素作用相反的激素(女口高血糖素)水平升高有關。該異常情況使碳水化合物、脂類和蛋白代謝發生變化。該綜合征的標志為高血糖癥，其它并發癥可包括心血管疾病、視網膜病、神經病變、腎病、皮膚病和胃輕癱。

治療每種這種病癥的主要目標是降低和控制血糖水平。在胰島素依賴性糖尿病(IDDM)中，高血糖的降低可減少許多IDDM伴隨的并發癥的發生(Diabetes Control and Complications Trial Research Group,New England J.Med.,1993,329,977-986)。例如，通過高強度的胰島素治療嚴密控制血糖水平可使每個IDDM患者的機網膜病、腎病和神經病變的發生減少50％以上。該發現與在IDDM和NIDDM中見到的病理學相似性一起表明控制血糖水平可在NIDDM患者中產生類似的益處(American Diabetes Association,Diabetes Care,1998,21,S88-90)。

已經嘗試了幾種治療高血糖癥的方法。I型糖尿病患者接受胰島素。在II型糖尿病患者中，胰臟可分泌胰島素，但其量不足以克服內在的胰島素抵抗疾病。給予藥物如二甲雙孤、格列酮類可至少部分緩和政島素抵抗，但該藥物不能促進胰島素分泌。據顯示，用某些磺酰脲治療可通過影響離子通道來促進胰島素分泌，但是，由該類藥物引起的胰島素不是葡萄糖依賴性的或甚至是葡萄糖敏感性的，這種治療實際上會增加明顯的低血糖癥的風險。DPP-IV抑制劑，如GLP或GLP類似物(如Exedin)，可通過腸促胰島素機制促進cAMP在β細胞中分泌，給予這種藥物可促進胰島素以葡萄糖依賴性方式釋放。但是，即使采用該有效的治療，還是很難嚴密控制NIDMM患者的血糖水平使其符合美國糖尿病協、會所推薦的指導方針。因此，非常需要可充分進行血糖控制的新型治療方法。

血糖控制的可能的方法包括提高葡萄糖從血液中的清除率和加快葡萄糖儲存或利用的這率。葡萄糖通過特定的轉運蛋白進入大多數細胞，其中葡萄糖在被己糖激酶催化的反應中被磷酸化形成葡萄糖-6-磷酸。在細胞中，葡萄糖-6-磷酸具有幾種命運之一：通過糖酵解途徑被降解，轉化為湯原，或通過戊糖磷酸途徑被氧化。

葡萄糖激酶(GK)是四種類型的哺乳動物己糖激酶之一(己糖激酶IV)，在血糖穩定中起著重要的作用。葡萄糖激酶主要位于肝臟和胰臟β細胞中，其中所表達的有幾種類型的葡萄糖激酶：由于不同的剪接方式，該類型在15N未端氨基酸的序列不同，但它們的酶性質基本相同。葡萄糖激酶還在下丘腦的神經元表達。

與其它三種己糖激酶的酶活性不同(1、II、III)，它們在葡萄糖濃度1mM以下就達到飽和，而葡萄糖激酶對葡萄糖的Km為8mM，其接近于生理學葡萄糖水平(5mM)。因此，在較低葡萄糖水平下，與在肝中相比，葡萄糖更快地在腦、肌肉和其它外用組織中利用一一通過己糖轉化而不是葡萄糖激酶。在較高的葡萄糖水平下，如餐后或營養過度時(餐后葡萄糖水平可超過10-15mM)，葡萄糖激酶介導的葡萄糖代謝在肝臟和胰臟中加速進行。此外，己糖激酶I、II和III被高濃度的葡萄糖-6-磷酸抑制，葡萄糖利用率降低，而即使在高水平的葡萄糖·磷酸下，葡萄糖激酶會繼續催化葡萄糖的利用。