[發明專利]一種含伊維菌素類藥物的口服固體制劑

有效

• 申請號: 201710033270.6
• 申請日: 2017-01-18
• 公開（公告）號: CN106619685B
• 公開（公告）日: 2021-05-07
• 發明（設計）人: 王玉萬;游錫火;翁志飛;王金萍;韓可可;任亞楠;李瑩;李蕾;沈力
• 申請（專利權）人: 中農華威生物制藥（湖北）有限公司
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61K31/365;A61K47/44;A61K47/10;A61K47/14;A61K47/22;A61K47/12;A61P33/14;A61P33/10;A61K31/4184
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本發明提出將伊維菌素類藥物與選擇的非離子表面活性劑和其它助劑組合，制備含伊維菌素類藥物的口服固體制劑。本發明主要解決的技術問題是提高制劑中的伊維菌素類藥物在水中的溶出度和克服伊維菌素類藥物在酸性條件下易水解的缺陷，以達到提高藥物在體內的溶出度，同時保護藥物在酸性胃液中不被破壞或更少被破壞的目的；其次是克服制劑在保存期間活性成份的酸/堿催化降解問題和氧化降解問題，使藥劑的有效組分降解的更少。本發明特別優選聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物與苯甲酸芐酯或氮酮或辛/癸酸三甘油酯或十四烷酸異丙酯組合，來制備更耐酸/堿催化降解作用的含伊維菌素類藥物的口服固體制劑。

技術領域

本發明屬于獸藥制劑制備技術，具體涉及一種伊維菌素類藥物口服固體制劑的制備技術，用本技術制備的制劑具有溶出度高和更耐受酸/堿催化降解的特性。

背景技術

伊維菌素類藥物是一種高效廣譜抗寄生蟲藥物，它對寄生在動物體內的線蟲和外寄生蟲具有很強的驅殺作用，它們被廣泛的用于動物寄生蟲病防治。已市售的獸用產品有注射液、口服液、澆潑劑、膏劑、顆粒劑、緩釋彈丸劑、片劑、粉劑、預混劑等。其中預混劑主要被用于豬和馬的寄生蟲病防治。在國內現階段市售產品有進口的0.6％伊維菌素預混劑(如害獲滅)、國產的伊維菌素/阿苯噠唑復方預混劑和粉劑、國產的氧阿苯達唑/伊維菌素復方預混劑，還沒有國產的粉劑或預混劑的單方制劑市售。

藥物的難溶性和對酸的敏感性都是影響口服型藥物生物利用度的重要因素。試驗和資料顯示：(1)伊維菌素類藥物在水中幾乎不溶解。如在1升水中僅能溶解6-9微克的伊維菌素。因此，在制備含伊維菌素類藥物的口服固體制劑時，為了保證藥物能被更多地吸收，改善藥物的水溶性問題是需要考慮的技術環節。(2)伊維菌素類藥物的分子結構中具有2個糖苷鍵，它易被酸催化水解而失去糖殘基。例如伊維菌素易被酸催化水解而轉化成活性很低的單糖伊維菌素B₁a(MS H₂B₁a)和H₂B₁a糖苷配基(見表1)。而豬、雞等動物的胃液多數呈酸性，其酸性最強可達到PH值1左右(約相當于0.1M鹽酸的酸度)。這提示我們：通過提高制劑的耐酸性能，以降低酸性胃液對伊維菌素類藥物的水解作用，可為這類藥物的口服制劑能被更多的吸收提供可能性。我們對國內市售產品進行了檢測，結果顯示，進口的0.6％伊維菌素預混劑(害獲滅)具有藥物溶出度高和可耐受酸催化水解的性能(見表2)。而幾乎所有國產復方粉劑和預混劑中伊維菌素的溶出度為零。臨床應用顯示，就驅殺豬疥螨和豬吸血虱的效果而言，進口產品療效確切，波動性小。據相關研究顯示，豬口服伊維菌素制劑，生物利用度僅為41％左右。我們認為，制劑中伊維菌素在水中的溶出度和耐受酸催化水解作用的強弱是影響伊維菌素口服生物利用度的重要因素。因此，將產品的溶出度和酸催化水解率作為衡量這類藥品品質的質量指標是有實際意義的，這可從另一側面更進一步的監控和反映出產品的品質，即可使這類藥品質量的控制能更科學、準確和全面。