[發明專利]一種他達拉非化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201710026660.0
• 申請日: 2017-01-14
• 公開（公告）號: CN106810554B
• 公開（公告）日: 2019-02-15
• 發明（設計）人: 王軍;劉林;葉淼
• 申請（專利權）人: 山東羅欣藥業集團恒欣藥業有限公司
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14;C07D471/04;C07D209/20
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本發明公開了一種他達拉非化合物的制備方法，本發明的合成方法中利用起始原料D?色氨酸甲酯鹽酸鹽，與氯乙酰氯、3,4?二羥基?苯甲酰氯進行兩步酰化反應制得化合物Ⅳ，化合物Ⅳ與磷酰鹵環化反應制得化合物Ⅴ，化合物Ⅴ經過不對稱氫化反應生成化合物Ⅵ，然后再與甲胺反應，二溴甲烷環化反應制得終產品他達拉非。本發明避免了國家管制化學品胡椒醛的使用，且采用不對稱氫化制得順式咔啉中間體，ee值達到了99％以上，本發明合成反應操作簡單，反應條件溫和，純度及收率高，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，特別涉及一種他達拉非化合物的制備方法。

背景技術

他達拉非是一種磷酸二酯酶V型(PDE5)抑制劑，當性刺激導致局部釋放一氧化氮，PDE5受到他達拉非抑制，使陰莖海綿體內環磷酸鳥苷水平提高，這導致平滑肌松弛，血液流入陰莖組織，產生勃起。該化合物由葛蘭素史克公司最初研發，并隨后轉讓給ICOS公司，后由ICOS和禮來聯合開發。2003年經FDA批準，他達拉非作為治療男性勃起功能障礙的藥物在美國上市。2014年初，該藥物被美國FDA批準新適應癥用于治療良性前列腺增生，未來市場容量更加廣闊。

他達拉非(tadalafil)化學名為(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二惡茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氫化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，結構式如下：

美國專利US5859006報道的合成路線，該路線是以色氨酸甲酯和胡椒醛為原料，以二氯甲烷為溶劑，在三氟乙酸的催化下發生P-S反應(Pictet-Spengler)反應，通過柱層析分離得到順式咔啉中間體再與氯乙酰氯反應合成?；镏虚g體；最后再與甲胺反應得到他達拉非。

Revell等人報道將D-色氨酸甲酯鹽酸鹽與胡椒醛反應生成亞胺后，接著用Fmoc-Sar-Cl促進亞胺分子關環，柱層析分離中間體后與甲胺反應生成他達拉非，脫去保護基得他達拉非，總收率為28％。

由此可見，合成他達拉非的現有技術主要是以D-色氨酸甲酯鹽酸鹽和胡椒醛為起始原料，經縮合環化、?；?、胺解環合合成的路線，通過不對稱合成構建β-四氫咔啉環是整個合成路線的關鍵，一方面，Pictet-Spengler(縮合環合)反應是構建β-四氫咔啉環最有效且常用的手段，但此反應易導致順式和反式異構體的產生，通常需要通過柱層析分離或者重結晶等繁瑣處理來得到高純度的順式咔啉中間體，另一方面，重要原料胡椒醛屬于受《危險化學品安全管理條例》、《易制毒化學品管理條例》管制的化學品。因此，探究一條高選擇性非對映合成他達拉非中間體順式咔啉的制備方法，尋找一種替代管制起始原料用于他達拉非的合成對工業化生產至關重要。

發明內容

本發明目的在于針對現有技術的不足，提供一種新的他達拉非化合物的制備方法，該制備方法避免了管制藥品胡椒醛的使用，通過不對稱氫化反應獲得了高純度的順式咔啉中間體，反應過程操作簡單，收率及純度較高，產品副產物少，適合工業化生產。

本發明合成路線如下：

一種他達拉非化合物的制備方法，所制備的方法包括如下步驟：a、起始原料D-色氨酸甲酯鹽酸鹽在堿性條件下，依次與氯乙酰氯、3,4-二羥基-苯甲酰氯通過“一鍋反應”制得化合物Ⅳ；

b、化合物Ⅳ與磷酰鹵環合制得化合物Ⅴ；

c、化合物Ⅴ在金屬化合物前體、配合物及活化劑條件下，經過不對稱氫化制得化合物Ⅵ；

d、化合物Ⅵ與甲胺反應制得化合物Ⅶ；

e、化合物Ⅶ與二溴甲烷制得終產物Ⅰ。

作為優選地，步驟a所述堿選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀中任一種。