[發(fā)明專利]硫酸沃拉帕沙中間體的制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201710026041.1 | 申請日: | 2017-01-13 |
| 公開(公告)號: | CN106866450B | 公開(公告)日: | 2019-01-11 |
| 發(fā)明(設(shè)計(jì))人: | 孟杰;尹強(qiáng);孫睿;王立杰 | 申請(專利權(quán))人: | 阜陽欣奕華材料科技有限公司;北京欣奕華科技有限公司 |
| 主分類號: | C07C231/12 | 分類號: | C07C231/12;C07C235/28 |
| 代理公司: | 北京同達(dá)信恒知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11291 | 代理人: | 黃志華 |
| 地址: | 236000 安徽省阜陽市*** | 國省代碼: | 安徽;34 |
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| 摘要: | |||
| 搜索關(guān)鍵詞: | 硫酸 沃拉帕沙 中間體 制備 方法 | ||
1.硫酸沃拉帕沙中間體化合物I的制備方法,化合物I的結(jié)構(gòu)如下式所示,
其特征在于,以D-乳酸酯為起始原料,經(jīng)羥基保護(hù)、還原、取代和羥基脫保護(hù),得到硫酸沃拉帕沙中間體化合物I;
包括以下步驟:
S101:在堿的存在下,用R2L對D-乳酸酯中的羥基進(jìn)行保護(hù),得到化合物III,
S102:對化合物III進(jìn)行還原,得到化合物IV,
S103:在第一強(qiáng)堿的存在下,用對甲苯磺酰氯對化合物IV進(jìn)行取代反應(yīng),得到化合物V,
S104:在第二強(qiáng)堿的存在下,化合物V與化合物VII進(jìn)行反應(yīng),得到化合物VI,
S105:用酸脫除化合物VI中的R2保護(hù)基,得到目標(biāo)產(chǎn)物化合物I,
其中,R1選自烷基或雜環(huán)基,R2為保護(hù)基,L為第一離去基,R3為第二離去基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于,R1選自C1~C6的直鏈或支鏈的烷基、四氫吡咯基,R2選自TBS、TMS、THP,R3選自鹵素或咪唑基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于,S101中,堿選自咪唑、三乙胺、DIPEA、吡啶、DBU;D-乳酸酯、R2L、堿的摩爾比為1:(1.0~1.5):(1.2~1.8)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于,S102中,對化合物III進(jìn)行還原的方法選自:使用第一還原劑將化合物III直接還原為化合物IV;或者使用第二還原劑將化合物III還原為化合物IIIA,再使用第一氧化劑將化合物IIIA氧化為化合物IV,
其中,第一還原劑選自DIBAL-H、氫化二乙氧基鋁鋰、氫化三乙氧基鋁鋰、二氫雙(2-甲氧乙氧基)鋁酸鈉;化合物III、第一還原劑的摩爾比為1:(1.05~1.3);
第二還原劑選自LiBH4、LiAlH4、NaBH4、I2/NaBH4、LiCl/NaBH4、ZnCl2/NaBH4、AlCl3/NaBH4;化合物III、第二還原劑的摩爾比為1:(1.0~2.0);
第一氧化劑選自DMSO/草酰氯/三乙胺、次氯酸鈉/TEMPO、IBX。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于,S103中,所述第一強(qiáng)堿選自LDA、NaH、LiHMDS、NHMDS;化合物IV、二氯甲烷、對甲苯磺酰氯、第一強(qiáng)堿的摩爾比為1:(2.5~3.5):(1.0~1.5):(1.2~1.8)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于,S104中,所述第二強(qiáng)堿選自正丁基鋰、正己基鋰、仲丁基鋰;化合物V、化合物VII、第二強(qiáng)堿的摩爾比為1:(1.0~1.5):(0.002~0.004)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于,S105中,所述酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸,化合物VI、酸的摩爾比為1:(1.5~3)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于,化合物II為D-乳酸甲酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法,其特征在于,所述D-乳酸甲酯通過發(fā)酵制得。
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