[發(fā)明專利]硫酸沃拉帕沙中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710026041.1
• 申請日: 2017-01-13
• 公開（公告）號: CN106866450B
• 公開（公告）日: 2019-01-11
• 發(fā)明（設計）人: 孟杰;尹強;孫睿;王立杰
• 申請（專利權）人: 阜陽欣奕華材料科技有限公司;北京欣奕華科技有限公司
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C235/28
• 代理公司: 北京同達信恒知識產權代理有限公司 11291
• 代理人: 黃志華

1.硫酸沃拉帕沙中間體化合物I的制備方法，化合物I的結構如下式所示，

其特征在于，以D-乳酸酯為起始原料，經羥基保護、還原、取代和羥基脫保護，得到硫酸沃拉帕沙中間體化合物I；

包括以下步驟：

S101：在堿的存在下，用R₂L對D-乳酸酯中的羥基進行保護，得到化合物III，

S102：對化合物III進行還原，得到化合物IV，

S103：在第一強堿的存在下，用對甲苯磺酰氯對化合物IV進行取代反應，得到化合物V，

S104：在第二強堿的存在下，化合物V與化合物VII進行反應，得到化合物VI，

S105：用酸脫除化合物VI中的R₂保護基，得到目標產物化合物I，

其中，R₁選自烷基或雜環(huán)基，R₂為保護基，L為第一離去基，R₃為第二離去基。

2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，R₁選自C1～C6的直鏈或支鏈的烷基、四氫吡咯基，R₂選自TBS、TMS、THP，R₃選自鹵素或咪唑基。

3.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，S101中，堿選自咪唑、三乙胺、DIPEA、吡啶、DBU；D-乳酸酯、R₂L、堿的摩爾比為1：(1.0～1.5)：(1.2～1.8)。

4.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，S102中，對化合物III進行還原的方法選自：使用第一還原劑將化合物III直接還原為化合物IV；或者使用第二還原劑將化合物III還原為化合物IIIA，再使用第一氧化劑將化合物IIIA氧化為化合物IV，

其中，第一還原劑選自DIBAL-H、氫化二乙氧基鋁鋰、氫化三乙氧基鋁鋰、二氫雙(2-甲氧乙氧基)鋁酸鈉；化合物III、第一還原劑的摩爾比為1：(1.05～1.3)；

第二還原劑選自LiBH₄、LiAlH₄、NaBH₄、I₂/NaBH₄、LiCl/NaBH₄、ZnCl₂/NaBH₄、AlCl₃/NaBH₄；化合物III、第二還原劑的摩爾比為1：(1.0～2.0)；

第一氧化劑選自DMSO/草酰氯/三乙胺、次氯酸鈉/TEMPO、IBX。

5.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，S103中，所述第一強堿選自LDA、NaH、LiHMDS、NHMDS；化合物IV、二氯甲烷、對甲苯磺酰氯、第一強堿的摩爾比為1：(2.5～3.5)：(1.0～1.5)：(1.2～1.8)。

6.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，S104中，所述第二強堿選自正丁基鋰、正己基鋰、仲丁基鋰；化合物V、化合物VII、第二強堿的摩爾比為1：(1.0～1.5)：(0.002～0.004)。

7.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，S105中，所述酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸，化合物VI、酸的摩爾比為1：(1.5～3)。

8.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，化合物II為D-乳酸甲酯。

9.根據(jù)權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述D-乳酸甲酯通過發(fā)酵制得。