[發(fā)明專利]一種多靶點(diǎn)Aβ寡聚化抑制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710024729.6
• 申請日: 2017-01-13
• 公開（公告）號: CN106831712B
• 公開（公告）日: 2019-04-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳海強(qiáng);余熙;劉志剛;賀震旦;鄒永東;鄭易之;李玥;王麗;劉立忠;吳序櫟
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳大學(xué)
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61P25/28
• 代理公司: 深圳市君勝知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 44268
• 代理人: 王永文;劉文求

本發(fā)明公開一種多靶點(diǎn)Aβ寡聚化抑制劑，所述多靶點(diǎn)Aβ寡聚化抑制劑的結(jié)構(gòu)通式如下：其中，R₁是氫、直鏈狀烷基、支鏈狀烷基、烷氧基、鹵素中的一種；R₂是氫、直鏈狀烷基、支鏈狀烷基、烷氧基、鹵素、苯環(huán)、六元雜芳環(huán)、五元雜芳環(huán)、七元芳環(huán)、萘、蒽、萘醌、多芳環(huán)體系及其取代物中的一種；R₃是氫、直鏈狀烷基、支鏈狀烷基、鹵素、羧基、硝基、磺酸基、胺基、磷酸基及其取代物中的一種；n＝1～5。本發(fā)明所提供的多靶點(diǎn)Aβ寡聚化抑制劑是基于Aβ寡聚過程特征、天然藥效團(tuán)和其他關(guān)鍵酶活性中心結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的，結(jié)構(gòu)新穎、活性顯著，其對Aβ寡聚化抑制效果佳，水溶性較好，在跨膜性能、活性等方面都具有較好的表現(xiàn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種多靶點(diǎn)Aβ寡聚化抑制劑。

背景技術(shù)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，主要癥狀包括進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能障礙等，具有不可逆轉(zhuǎn)、高死亡率等特征。AD是老年癡呆的主要形式，AD患者超過老年癡呆患者總數(shù)的65％以上。隨全球人口老齡化的發(fā)展，AD發(fā)病率及患者人數(shù)急速升高，然而，臨床尚無特效治療藥物，AD已成為僅次于心腦血管疾病和腫瘤的第三大世界性健康問題，更是一項(xiàng)全球性經(jīng)濟(jì)、社會(huì)問題。人口基數(shù)大、老齡化迅速發(fā)展是我國的基本國情，AD防治形勢異常嚴(yán)峻。

AD發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚不十分明了。人們已從不同角度提出了眾多假設(shè)，包括β-淀粉樣蛋白(β-amyloid)級聯(lián)學(xué)說、Tau蛋白纏結(jié)沉淀學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說、生物金屬離子穩(wěn)態(tài)失衡學(xué)說、線粒體功能衰竭學(xué)說等。臨床病理學(xué)研究已證實(shí)，AD病理學(xué)特征主要是腦部神經(jīng)元外部的Aβ沉淀和神經(jīng)元內(nèi)部的過度磷酸化Tau蛋白纏結(jié)等。早年認(rèn)為，Aβ聚集纖維化形成的老年斑沉淀有神經(jīng)毒性，對AD發(fā)病具有重要的促進(jìn)作用。但，最近研究發(fā)現(xiàn)，與Aβ沉淀相比，Aβ單體聚集初期形成的可溶性寡聚體(AβOligomers，AβOs)具有更強(qiáng)的神經(jīng)毒性，其產(chǎn)生直接啟動(dòng)AD長期病理級聯(lián)反應(yīng)，并通過氧化應(yīng)激、炎癥、Tau蛋白過度磷酸化等多種途徑導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的死亡，最終出現(xiàn)癡呆等臨床癥狀。AβOs的產(chǎn)生是AD發(fā)病早期的重要特征性病理變化，抑制AβOs生成有望成為創(chuàng)新抗AD藥物研究的戰(zhàn)略性新方向，而開發(fā)能夠抑制Aβ寡聚化生成AβOs的Aβ寡聚化抑制劑即是其中的核心戰(zhàn)略之一。

近些年來，眾多學(xué)者針對如何抑制老年斑的形成開展了大量的研究工作，主要是希望能夠發(fā)現(xiàn)可以阻止Aβ纖維化形成斑塊沉淀的Aβ聚集抑制劑，已報(bào)道的化合物有NQTrp、QKLVFF、MTDLs、BMAOI-14等。該類物質(zhì)對Aβ寡聚化的抑制作用并不理想，且存在水溶性差、跨膜性能差、活性有限、合成步驟繁瑣等不足之處。針對Aβ寡聚化階段的抑制劑研究相對較少，限制了Aβ寡聚化抑制劑類抗AD新藥的開發(fā)。因此，以一定結(jié)構(gòu)的活性分子為模板，對其特征功能單元進(jìn)行設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，有望發(fā)現(xiàn)高活性Aβ寡聚化抑制劑，對創(chuàng)新型抗AD先導(dǎo)藥物研究具有重要科學(xué)意義和實(shí)用價(jià)值。

因此，現(xiàn)有技術(shù)還有待于改進(jìn)和發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種多靶點(diǎn)Aβ寡聚化抑制劑，旨在解決現(xiàn)有技術(shù)中抑制劑對Aβ寡聚化的抑制作用欠佳，且各項(xiàng)性能有待提高的問題。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種多靶點(diǎn)Aβ寡聚化抑制劑，其中，所述多靶點(diǎn)Aβ寡聚化抑制劑的結(jié)構(gòu)通式如下：

其中，n＝1～5，A單元和B單元在2號苯環(huán)上的鏈接位置是鄰位、間位或?qū)ξ弧?/p>

A單元中1號苯環(huán)上的H是可取代的，當(dāng)1號苯環(huán)上含有取代基R₁時(shí)，R₁是單取代或不同位置的多取代，R₁是直鏈狀烷基、支鏈狀烷基、烷氧基、鹵素中的一種。