[發明專利]一種用于銅離子熒光檢測與藥物治療功能一體化的新型納米診療劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201710022055.6
• 申請日: 2017-01-12
• 公開（公告）號: CN106822923A
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發明（設計）人: 劉金亮;孫麗寧;牟曉明;施利毅;王佳昕
• 申請（專利權）人: 上海大學
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00;A61K47/69;A61K47/54;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 廣州高炬知識產權代理有限公司44376
• 代理人: 孫明科

1.一種用于銅離子熒光檢測與藥物治療功能一體化的新型納米診療劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將具有核殼結構的上轉換發光納米晶(UCNPs)分散在環己烷溶液中，得到溶液A；

(2)利用反向膠束法將核殼結構的上轉換納米晶進行介孔二氧化硅包覆，先將混合溶液A與CTAB(十六烷基三甲基溴化銨)反應、再加入TEOS(四乙氧基硅烷)、NaOH、和乙醇，在50～80℃下反應，冷卻后加入硝酸銨，再升溫至50～80℃，冷卻、離心、洗滌后得到水溶性的硅羥基化的上轉換發光納米晶，即UCNPs@mSiO₂；

(3)惰性氣氛下，將UCNPs@mSiO₂溶于甲苯中并升溫至80～95℃時，加入20μL的3-(三乙氧基甲硅烷基)丙基異氰酸酯，升溫至90～110℃，保持24h，冷卻，即制得表面異氰酸酯基功能化的UCNPs@mSiO₂納米晶的甲苯溶液，記為混合溶液B；

(4)往混合溶液B中加入用于單一檢測銅離子的含氨基的羅丹明B衍生物(簡寫為DFPP-NH₂)，加熱至110℃，保持24h，冷卻，離心，用乙醇洗滌，制得銅離子檢測的增強型熒光探針UCNPs@mSiO₂-P。

(5)將步驟(4)得到的UCNPs@mSiO₂-P與藥物分子DOX(阿霉素)溶于去離子水中，室溫攪拌22～24小時，將所得到的混合物C離心，用去離子水洗至上清液無色，即得到納米診療劑UCNPs@mSiO₂-P-DOX。

2.如權利要求1所述的用于銅離子熒光檢測與藥物治療功能一體化的新型納米診療劑的制備方法，其特征在于，在所述步驟(1)中，所述具有核殼結構的上轉換發光納米晶(UCNPs)環己烷分散液的制備方法采用溶劑熱法，具體包括以下步驟：

(1.1)預備混合鑭系金屬氯化物、油酸、十八烯、NaOH、NH₄F₄、丙酮、環己烷和甲醇，再預備GdCl₃或YCl₃；

(1.2)將混合鑭系金屬氯化物在100～130℃下除水，直至混合鑭系金屬氯化物變成白色固體，再加入油酸，加熱至130～160℃，固體溶解，稍冷卻，加入十八烯，升溫至140～160℃后立即停止加熱，冷卻至60℃以下，得到混合溶液A1；

(1.3)將NaOH和NH₄F₄溶于甲醇中，超聲溶解，加入混合溶液A1中，加熱至100～130℃除甲醇，抽真空0.5h，在氬氣氛圍中升溫至260～330℃，維持0.5～3h，之后在氬氣氛圍中冷卻，得到混合溶液A2；

(1.4)在混合溶液A2中加入丙酮，離心取固體，再加入環己烷，離心取上清液，重復一遍，最后溶解在環己烷中，得到混合溶液A3；

(1.5)取GdCl₃或YCl₃升溫至100-130℃，直至變成白色粉末狀，加入油酸，加熱至130-150℃，稍冷卻，加入十八烯，升溫至150℃后立即停止加熱，冷卻至60℃以下，得到混合溶液A4；

(1.6)將混合溶液A3加入混合溶液A4中，升溫至80-100℃，維持0.5-2h，在降溫至60℃以下，得到混合溶液A5；

(1.7)將NaOH和NH₄F₄溶于甲醇中，超聲溶解，加入混合溶液A5中，加熱至100-120℃除甲醇，抽真空0.5-2h，在氬氣氛圍中升溫至280-330℃，維持0.5-2h，之后在氬氣氛圍中冷卻，得到混合溶液A6；

(1.8)往混合溶液A6加入丙酮，離心取固體，再加入環己烷，離心取上清液，重復一遍，最后溶解于環己烷中，得到具有核殼結構的上轉換發光納米晶環己烷分散液。

3.如權利要求2所述的用于銅離子熒光檢測與藥物治療功能一體化的新型納米診療劑的制備方法，其特征在于，在所述步驟(1.1)中，所述混合鑭系金屬氯化物為為YCl₃、YbCl₃與ErCl₃的組合，YCl₃、YbCl₃與TmCl₃的組合，YCl₃、YbCl₃、ErCl₃、與GdCl₃的組合之一。