[發明專利](2-芐基苯基)哌嗪衍生物及其用途

有效

• 申請號: 201710021789.2
• 申請日: 2017-01-12
• 公開（公告）號: CN108299338B
• 公開（公告）日: 2021-09-28
• 發明（設計）人: 金傳飛;梁海平;張英俊
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業有限公司
• 主分類號: C07D295/096
• 分類號: C07D295/096;C07D295/155;C07D295/073;A61K31/495;A61P25/00;A61P25/18;A61P25/22;A61P25/24;A61P25/28
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本發明公開了(2?芐基苯基)哌嗪衍生物及其用途，以及包含該類化合物的藥物組合物，它們可用于抑制5?羥色胺再攝取。本發明還涉及制備這類化合物和藥物組合物的方法，以及它們在治療中樞神經系統功能障礙，特別是情感障礙中的用途。

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，具體涉及用于治療中樞神經系統功能障礙，特別是情感障礙的化合物和組合物，及其使用方法和用途。特別地，本發明所述的是可以作為5-羥色胺再攝取抑制劑的(2-芐基苯基)哌嗪衍生物。

背景技術

5-羥色胺(5-HT,serotonin)，一種在大腦和神經系統中傳遞信號的神經遞質，在中樞神經系統(CNS)功能障礙中，尤其是焦慮、抑郁、侵略和沖動情緒中，扮演著重要的角色。五羥色胺轉運體(5-HT transporter,5-HTT/serotonin transporter,SERT)是一種對5-HT有高度親和力的跨膜轉運蛋白，它從神經突觸間隙中重新攝取五羥色胺進入突觸前神經元，直接影響突觸間隙五羥色胺的濃度。

歷史上，情感障礙的藥物治療始于20世紀50年代，包括三環類抗抑郁藥(TCAs)和單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)，這些藥物主要靠對神經遞質(多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺)的阻斷作用來發揮療效。然而，對靶標的非選擇性和不期望的副作用限制了它們的使用。到20世紀80年代，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptakeinhibitors,SSRIs)的出現，改變了這種情狀。與TCAs相比，這類藥物療效相當，但副作用小，即使過量服用，產生的毒性也較小(Sarko J.Andidepressant,old and new.A reviewof their adverse effects and toxicity in overdose.Emerg Med Clin North Am,2000；18(4):637-54)。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑主要是對5-HT轉運體產生抑制作用，能有效地通過與5-HT轉運體結合而抑制中樞神經系統突觸前膜從突觸間隙攝取5-HT，增加間隙中可供實際利用的5-HT，從而達到治療的目的。

在所有與5-羥色胺功能障礙相關的適應癥中，抑郁癥是最重要的，因為據世界衛生組織報道，抑郁癥已成為人類第四大負擔性疾病。預計到2020年，抑郁癥的傷殘調整壽命年會躍居到所有疾病的第二位。(Bromet E,Andrade LH,Hwang I,et al.,Cross-nationalepidemiology of DSM-IV major depressive episode.BMC Med.2011,9:90)。

然而，有關抑郁癥的臨床研究表明對已知SSRIs沒有響應的現象非常突出，另一個在抗抑郁治療中經常被忽略的因素是SSRIs的治療作用通常會出現延遲，有時癥狀在治療的前幾周內還會惡化。此外，性功能障礙對于SSRIs來說是常見的副作用。所以，需要開發能夠改善治療抑郁癥和其他5-羥色胺相關疾病的化合物。

本發明提供了一類具有5-羥色胺再攝取抑制活性的新化合物，具備較好的臨床應用前景。與已有的同類化合物相比，本發明的化合物具有更好的藥效，藥代性質和/或毒理學特性。

發明內容

以下僅概括說明本發明的一些方面，并不局限于此。這些方面和其他部分在后面有更完整的說明。本說明書中的所有參考文獻通過整體引用于此。當本說明書的公開內容與引用文獻有差異時，以本說明書的公開內容為準。

本發明涉及一類新穎的(2-芐基苯基)哌嗪衍生物，其與5-HT轉運體(SERT)具有較強的結合親和力，能抑制5-HT再攝取，從而可以用于制備治療中樞神經系統(CNS)功能障礙的藥物，特別是用于制備治療情感障礙的藥物，所述情感障礙包括但并不限于，抑郁癥、焦慮癥、社交恐懼癥、強迫癥、驚恐發作、特定恐懼癥、廣場恐懼、躁狂癥、驚恐障礙和創傷后應激障礙。