[發明專利]普納替尼在制備治療缺血/再灌注損傷藥物中的應用

有效

• 申請號: 201710021141.5
• 申請日: 2017-01-12
• 公開（公告）號: CN107648235B
• 公開（公告）日: 2020-04-03
• 發明（設計）人: 羅秀菊;彭軍;田靜;佘浪;劉斌;彭靖杰;李嘉輝;許錦云;付四海
• 申請（專利權）人: 中南大學
• 主分類號: A61K31/5025
• 分類號: A61K31/5025;A61P9/10;A61P13/12;A61P1/16
• 代理公司: 長沙正奇專利事務所有限責任公司 43113
• 代理人: 馬強;周棟

本發明公開了普納替尼在制備治療缺血/再灌注損傷藥物中的應用。將普納替尼用于治療缺血/再灌注損傷，尤其是治療腦組織神經病，更尤其是對缺血性腦卒中的保護作用，能顯著減輕腦缺血/再灌注損傷。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，本發明提供了酪氨酸激酶抑制劑普納替尼(Ponatinib)的新用途和給藥方式，包括對腦缺血/再灌注的保護作用(缺血性腦卒中)，擴大了普納替尼適應癥范圍。

背景技術

缺血腦卒中是嚴重危害人類健康的常見和多發病，在全球已成為第一致殘和第三致死的原因，缺血性腦卒中的發病率約占腦血管病的70-80％。

腦缺血損傷與自由基過度形成、興奮性氨基酸毒性作用、細胞內鈣超載、炎性反應等多種機制有關，無論何種機制，最終的結局都會導致神經細胞死亡、功能破壞、腦梗死灶形成。細胞死亡的方式主要有壞死和凋亡兩條途徑。傳統觀點認為，壞死是一種隨機的、意外的和不受調控的被動死亡方式，而凋亡則是一種受到嚴密調控的主動死亡方式。最近的研究表明，壞死也受到各種信號通路嚴密調控，稱為調節性壞死，包括程序性壞死(programmed necrosis)，鐵壞死(ferroptosis)，CypD依賴的壞死等。其中， RIPK1/RIPK3依賴的程序性壞死最受關注。研究表明，RIPK1/RIPK3依賴的程序性壞死存在于多種損傷相關性疾病中，包括心肌梗死和缺血性腦卒中。因此，抑制RIPK1/RIPK3 依賴的程序性壞死已成為目前減輕缺血性腦卒中神經細胞死亡的有效途徑。文獻報道， RIPK1抑制劑necrostatin-1(Nec-1)能減少小鼠腦缺血損傷，改善神經功能，該作用與抑制神經細胞的程序性壞死密切相關。然而，Nec-1僅作為工具藥用于動物實驗，目前臨床上尚無針對RIPK1/RIPK3藥物用于治療缺血性腦卒中。

新近的研究發現酪氨酸激酶抑制劑普納替尼具有新的功能，能特異性下調RIPK1和 RIPK3的蛋白表達水平,抑制細胞程序性壞死。但未有普納替尼治療缺血性腦卒中的報道。

發明內容

本發明所述普納替尼的結構式如式Ⅰ所示：

化學名為：

3-(2-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)ethynyl)-4-methyl-N-(4-((4-methylpiperazin -1-yl)methyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide；分子式為：C29H27F3N6O；分子量為：532.56。

本發明通過實驗表明，普納替尼通過抑制特異性抑制受體相互作用蛋白激酶1(RIPK1) 和受體相互作用蛋白激酶3(RIPK3)，抑制神經細胞程序性壞死，顯著降低腦缺血梗死體積,保護腦缺血/再灌注損傷的作用優于目前常用的腦血管藥物。普納替尼可以降低缺血 /再灌注腦組織的程序性細胞壞死。因此，普納替尼可應用于制備治療缺血和/或再灌注損傷藥物(本文中，以下“/”均表示“和/或”)。優選地，所述缺血/再灌注損傷包括腦缺血/再灌注損傷、心肌缺血/再灌注損傷、肝缺血/再灌注損傷和腎缺血/再灌注損傷。更優選地，所述腦缺血/再灌注損傷包括缺血性腦卒中。

本發明擴大了普納替尼的適應癥，可適用于腦缺血/再灌注損傷；與注射給藥方式相比，本發明采用口服給藥，操作簡單，刺激性小，增強病人的依從性。