[發明專利]胡椒堿化合物或其鹽及其在制備抗癲癇藥物中的應用

在審

• 申請號: 201710018540.6
• 申請日: 2017-01-10
• 公開（公告）號: CN106810529A
• 公開（公告）日: 2017-06-09
• 發明（設計）人: 霍艾湘
• 申請（專利權）人: 霍艾湘
• 主分類號: C07D317/60
• 分類號: C07D317/60;A61K31/4525;A61P25/08
• 代理公司: 上海順華專利代理有限責任公司31203
• 代理人: 陸林輝

技術領域

本發明涉及中藥，具體涉及一種胡椒提取物，尤其涉及一種胡椒堿化合物或其鹽及其在制備抗癲癇藥物中的應用。

背景技術

癲癇(epilepsy)即俗稱的“羊角風”或“羊癲風”，是大腦神經元突發性異常放電，導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。據中國最新流行病學資料顯示，國內癲癇的總體患病率為7.0‰，年發病率為28.8/10萬，1年內有發作的活動性癲癇患病率為4.6‰。據此估計中國約有900萬左右的癲癇患者，其中500～600萬是活動性癲癇患者，同時每年新增加癲癇患者約40萬。由于異常放電的起始部位和傳遞方式的不同，癲癇發作的臨床表現復雜多樣，可表現為發作性運動、感覺、自主神經、意識及精神障礙。癲癇病做為一種慢性疾病，長期頻繁的發作可導致患者的身心、智力產生嚴重影響，導致失業、離婚等，容易引起摔傷、交通事故危及生命，給患者及家庭帶來嚴重危害。

癲癇患者主要通過藥物治療，經過正規的抗癲癇藥物治療，約70％的患者其發作是可以得到控制的。目前，臨床上西醫治療癲癇病的藥物有左乙拉西坦和丙戊酸鈉等，但其療效一般，毒副作用大。

臨床和市場現有品種中缺乏安全性高，療效突出，不良反應少的治療藥品，尤其是缺乏針對兒童的藥品，因此不斷尋找新的抗癲癇藥物非常有必要,尤其是從中藥中開辟新的途徑,研發新的治療藥物，有重要意義。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，研究設計提供安全、有效、質量穩定，無毒副作用，攜帶方便的從胡椒提取的中藥開發治療癲癇的藥物。

本發明提供了一種胡椒堿化合物(C₁₇H₁₉NO₃)或其鹽。

所述胡椒堿化合物以下式表示：

本發明所述胡椒堿化合物鹽由胡椒堿化合物與有機酸或無機酸反應生成。

所述有機酸或無機酸選自鹽酸、硫酸、醋酸、枸櫞酸、富馬酸、酒石酸或馬來酸等。優選的，選自鹽酸、醋酸、枸櫞酸、富馬酸、酒石酸或馬來酸

所述胡椒堿化合物購自西安通澤生物科技有限公司，含量98％。

本發明另一目的是提供了所述胡椒堿化合物鹽的制備方法，該方法為胡椒堿化合物與有機酸或無機酸在乙醇溶劑中反應得到。

所述胡椒堿化合物與有機酸或無機酸的重量比為1:0.05～0.07。

本發明又一目的是提供了所述胡椒堿化合物或其鹽在制備治療癲癇藥物中的的應用。

本發明化合物進行小鼠對戊四唑驚厥潛伏期試驗，結果說明，胡椒堿試驗藥物組與空白組比較，對小鼠驚厥潛伏期具有明顯的延長作用，胡椒堿富馬酸鹽對驚厥潛伏期的延長作用優于胡椒堿。通過小鼠驚厥發生率試驗：與空白鹽水組比較，試驗藥物各劑量組優于空白組(p<0.01)有顯著統計學意義，富馬酸胡椒堿與胡椒堿各對應劑量組比較，表明能降低驚厥發生率(p<0.05)，有統計學意義，與空白鹽水組比較，試驗藥物枸櫞酸胡椒堿各劑量組優于空白組(p<0.01)有顯著統計學意義，結果說明胡椒堿、胡椒堿鹽對試驗小鼠的癲癇有顯著的抑制作用。因此，本發明的胡椒堿或其鹽可以用于制備治療癲癇的藥物。

本發明所述藥物是由胡椒堿化合物或其鹽作為活性成分與藥用輔料組成的藥物組合物。

本發明所述胡椒堿化合物與胡椒堿化合物的鹽相比較，后者溶解性更好、穩定性、生物利用度更好，對試驗動物癲癇療效顯著，(見實施例5、6的結果對比)。

本發明提供了所述胡椒堿或其鹽在制備治療癲癇藥物中的應用，為臨床提供了新藥。本發明的原料來源于中藥，原料豐富、成本低、安全性高，效果好，有較好的臨床應用前景。本發明中藥組合物制備操作簡單，宜于工業化生產，有較大的應用價值。

具體實施方式

下述實驗例和實施例進一步證明但不限于本發明。

實施例1

稱取胡椒堿2.86g,富馬酸1.17g,溶于沸騰的乙醇100ml中，經硅藻土過濾，并緩慢攪拌冷卻至5℃，靜置12小時，析晶，過濾，用30ml乙醇洗滌，50℃真空干燥(-0.06～-0.08MPa)，得胡椒堿富馬酸鹽3.95g.

實施例2

稱取胡椒堿2.86g,枸櫞酸1.93g溶于沸騰的乙醇100ml中，經硅藻土過濾，并緩慢攪拌冷卻至5℃，靜置12小時，析晶，過濾，用30ml乙醇洗滌，50℃真空干燥(-0.06～-0.08MPa)，得胡椒堿枸櫞酸鹽4.75g

實施例3