[發明專利]一種異丙托溴銨的合成方法

有效

• 申請號: 201710018254.X
• 申請日: 2017-01-10
• 公開（公告）號: CN106831753B
• 公開（公告）日: 2019-02-22
• 發明（設計）人: 吳波;王革;謝樹偉;徐旻明;陳蔚江
• 申請（專利權）人: 武漢先路醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: C07D451/10
• 分類號: C07D451/10
• 代理公司: 北京匯澤知識產權代理有限公司 11228
• 代理人: 程殿軍;張瑾

1.一種異丙托溴銨的合成方法，其特征在于：包括如下步驟：

(1)以托品酸為原料，經乙酰保護反應得到化合物1；

(2)化合物1經酰氯化反應得到化合物2；

(3)將異丙基托品醇與有機酸溶解在二氯甲烷中，再加入化合物2中經酰化反應得到化合物3；

(4)化合物3經醇解反應得到化合物4；

(5)化合物4經溴甲基化反應得到化合物5，即為異丙托溴銨；

2.如權利要求1所述的異丙托溴銨的合成方法，其特征在于：所述步驟(1)中乙酰保護反應為將乙酰化試劑與托品酸在反應溫度20～50℃條件下攪拌反應2小時，反應液經減壓濃縮至干處理得無色油狀產物，即化合物1；所述乙酰化試劑與托品酸的摩爾比為1～5。

3.如權利要求1所述的異丙托溴銨的合成方法，其特征在于：所述步驟(2)中酰氯化反應為將化合物1與氯代試劑在反應溫度20～80℃條件下攪拌反應2小時，反應液經后處理得到無色油狀產物，即化合物2。

4.如權利要求3所述的異丙托溴銨的合成方法，其特征在于：所述后處理為反應液經減壓濃縮至干，向濃縮物中加入甲苯，再減壓濃縮至干處理。

5.如權利要求1所述的異丙托溴銨的合成方法，其特征在于：所述步驟(3)中酰化反應為將異丙基托品醇和有機酸溶解在二氯甲烷中攪拌反應0.5小時，加入化合物2攪拌反應24小時，反應液經后處理得到黃褐色油狀物，即化合物3；所述有機酸為富馬酸、馬來酸、冰醋酸或三氟乙酸中的一種，所述有機酸:化合物2:異丙基托品醇的摩爾比為0.5～2:1:1。

6.如權利要求5所述的異丙托溴銨的合成方法，其特征在于：所述后處理為在反應液中加水，用1N氫氧化鈉溶液調pH＝10～11，得有機相和水相，水相用二氯甲烷萃取，合并有機相，經減壓濃縮至干處理。

7.如權利要求1所述的異丙托溴銨的合成方法，其特征在于：所述步驟(4)中醇解反應為將化合物3、無水甲醇和甲醇鈉在反應溫度10～50℃條件下攪拌反應5小時，反應液經后處理得到白色固體產物，即化合物4；所述甲醇鈉與化合物3的摩爾比為0.1～1。

8.如權利要求7所述的異丙托溴銨的合成方法，其特征在于：所述后處理為反應液經減壓濃縮至干得一次濃縮物，向一次濃縮物中加入水和二氯甲烷，分出二氯甲烷層和水層，水層用二氯甲烷洗，合并二氯甲烷層，減壓濃縮至干得二次濃縮物，再將二次濃縮物用丙酮重結晶干燥。

9.如權利要求1所述的異丙托溴銨的合成方法，其特征在于：所述步驟(5)中溴甲基化反應為將化合物4和無水乙醇混合冷卻至0～5℃，加入溫度溫度降至-5℃的溴甲烷，密封升溫至10～78℃條件下反應8小時，反應液后處理得到白色固體產品，即異丙托溴銨；所述溴甲烷與反應物4的摩爾比為1～5。

10.如權利要求9所述的異丙托溴銨的合成方法，其特征在于：所述后處理為反應液經減壓濃縮至干，濃縮物降溫至5～10℃析晶，過濾，60℃減壓干燥。