[發(fā)明專利]映-三白草酮類衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201710017432.7
• 申請日: 2017-01-05
• 公開（公告）號: CN106749311B
• 公開（公告）日: 2019-03-29
• 發(fā)明（設計）人: 曲瑋;馮鋒;肖迪;柳文媛;龔企哲;徐健
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D493/20
• 分類號: C07D493/20;A61K31/36;A61K31/5377;A61K31/496;A61K31/506;A61K31/4025;A61P35/00
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• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了如式I所示的映?三白草酮類衍生物，其中，R選自羥基或R₁選自羥基、取代或未取代的含1個或多個N的5?6元雜環(huán)基團；R₂選自C₁?C₅烷基、苯基或芐基；R₃、R₄分別獨立的選自C₁?C₅烷基；含1個或多個N的5?6元雜環(huán)基團的取代基選自C₁?C₃烷基、苯基、鹵素取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、本發(fā)明還公開了映?三白草酮類衍生物在制備治療癌癥藥物方面的應用。本發(fā)明以映?三白草酮為起始原料，通過亞胺化反應，酯化反應，酰化反應合成了一系列2′位取代的映?三白草酮類衍生物，在抑制腫瘤細胞生長或抑制腫瘤細胞轉移方面表現(xiàn)出不同程度的活性。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物合成領域，涉及映-三白草酮類衍生物及其制備方法和應用，具體涉及一類映-三白草酮2′衍生物及其制備方法，以及該類化合物在制備抗癌轉移藥物中的應用。

背景技術

近年來，腫瘤的發(fā)生發(fā)展已經(jīng)成為危害人類健康的全球公共衛(wèi)生問題之一，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞具有以下十大特征：自給自足生長信號，抗生長信號的不敏感，抵抗細胞死亡，潛力無限的復制能力，持續(xù)的血管生成，組織浸潤和轉移，避免免疫摧毀，促進腫瘤的炎癥，細胞能量異常，基因組不穩(wěn)定和突變。其中浸潤和轉移是惡性腫瘤發(fā)生和演變過程中最危險的階段，也是其最重要的生物學特征。據(jù)文獻報道，超過90％的癌癥患者都是死于腫瘤轉移。因此，國內(nèi)外研究學者致力于通過細胞分子生物學手段對與腫瘤細胞侵襲轉移相關的分子機制進行深入研究，例如腫瘤干細胞與腫瘤轉移，上皮間質(zhì)轉化與腫瘤轉移，腫瘤凋亡與腫瘤轉移，腫瘤微環(huán)境與腫瘤轉移等。

目前，對于腫瘤的治療主要是依靠化學藥物和手術加放化療，但由于藥物自身強大的毒副作用和化療對機體免疫力的損害，很多患者術后會出現(xiàn)腫瘤復發(fā)轉移的現(xiàn)象。越來越多的研究表明采用中藥進行術后治療不僅可以減少藥物產(chǎn)生的毒副作用還可以預防腫瘤的復發(fā)和轉移，延長患者的生存周期，改善患者的生存質(zhì)量。

映-三白草酮(ent-sauchinone)為從三白草科三白草屬植物三白草中分離得到的一種結構獨特的木脂素，結構式如下：

2015版《中華人民共和國藥典》記載其具有清熱解毒、利尿消腫之功效。現(xiàn)代藥理研究表明映-三白草酮在保肝、抗炎、神經(jīng)保護等方面都有顯著療效。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一系列含氮基團取代的映-三白草酮類衍生物，并對這些化合物進行抗腫瘤活性測試和抑制腫瘤細胞遷移活性測試，從而提供具有藥用價值的映-三白草酮類似物新化學實體。

本發(fā)明的目的可通過以下措施來達到：

如式I所示的映-三白草酮類衍生物：

其中，R選自羥基或

R₁選自羥基、取代或未取代的含1個或多個N的5-6元雜環(huán)基團；

R₂選自C₁-C₅烷基、苯基或芐基；

R₃、R₄分別獨立的選自C₁-C₅烷基；

所述的含1個或多個N的5-6元雜環(huán)基團的取代基選自C₁-C₃烷基、苯基、鹵素取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、

優(yōu)選的，R₁選取代或未取代的含1個或多個N的5-6元雜環(huán)基團；